《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》：Lipidome changes indicate oxidative stress, inflammation, and specific loss of glycerophosphoserine inflammatory protection in patients with lupus
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狼疮患者血浆脂质组学分析揭示氧化应激标志物及治疗靶点，首次发现氧化三酰甘油显著升高，并伴随辅酶Q10等抗氧化物质减少，为疾病分型和早期干预提供新依据。
杰里米·P·科尔梅尔（Jeremy P. Koelmel）|保拉·S·拉莫斯（Paula S. Ramos）|凯莉·安妮·科斯塔（Kaylie Anne Costa）|克里斯塔尔·J·戈德里-波利特（Krystal J. Godri-Pollitt）|黛安·L·卡门（Diane L. Kamen）|约翰·A·鲍登（John A. Bowden）
耶鲁大学公共卫生学院环境健康科学系，美国康涅狄格州纽黑文，06510
摘要
系统性红斑狼疮（SLE，简称狼疮）是一种慢性自身免疫性疾病，其病因复杂，在诊断和分类过程中存在较高的假阳性和假阴性率。先前已有研究发现狼疮患者体内存在显著的脂质变化，因此我们利用LipidMatch Flow技术进行了迄今为止最全面的脂质组学研究。本研究调查了狼疮的多个亚型，包括狼疮性肾炎、活动性狼疮与非活动性狼疮，并将其与非狼疮对照组进行了比较。在血浆样本中鉴定了1,105种独特的脂质，这些脂质属于36个脂质类别（或亚类）；其中111种脂质在对照组和活动性狼疮组之间存在显著差异。我们首次确定了特定的氧化脂质标志物，发现氧化三酰甘油是活动性狼疮组中相比对照组显著增加的脂质亚类。其他氧化应激的指标包括含有醚键和/或多不饱和脂肪酸的脂质减少。Cer(d18:1/16:0)的增加以及C20-22系列脂质（尤其是C20:4）的减少表明活动性狼疮患者存在炎症反应。此外，我们发现狼疮患者的甘油磷脂酰丝氨酸显著减少，而甘油磷脂酰丝氨酸是已知的炎症抑制剂；补充辅酶Q10已被证明对狼疮患者具有保护作用[1–4]。还有一些生物学作用不明确的独特脂质在活动性狼疮中也表现出显著变化。这些趋势在非活动性狼疮患者中也有观察到，表明脂质组学相关变化可能发生在疾病早期阶段。总之，这项全面的脂质组学研究扩展了我们对狼疮相关脂质改变的认识，为疾病发病机制提供了新的见解，并揭示了可能作为治疗靶点的脂质。
引言
系统性红斑狼疮（SLE，简称狼疮）是一种典型的慢性自身免疫性疾病，会影响身体的多个器官和系统。其特征是产生自身抗体，导致全身性炎症和组织损伤。最新研究表明[5]，狼疮患者的健康状况存在明显差异，女性患病几率是男性的8-10倍，非裔美国人患病几率是欧洲裔美国人的3-4倍。少数族裔群体的疾病严重程度和死亡率更高。狼疮的诊断依赖于临床症状、体征和实验室检查结果的综合判断，包括可能的肾炎、关节炎、浆膜炎、皮肤病变、神经系统异常和血液系统异常。狼疮的发病机制尚不完全清楚，部分原因在于患者群体的临床异质性以及分类标准的局限性。此外，导致这些差异的因素仍不明确，因为非裔美国人在研究中的代表性不足。亟需确定疾病的生物标志物，以实现准确诊断、评估疾病活动度和监测疾病进展。
近年来，脂质组学领域受到了越来越多的关注，该领域利用质谱技术对生物系统中的脂质分子进行全面分析。脂质变化与免疫功能[6]、[7]、炎症[8]、[9]、内皮功能障碍[10]和氧化应激[11]密切相关，这些都是狼疮发病机制的关键因素。多项研究报道了与狼疮疾病活动度、器官受累和治疗反应相关的脂质组学特征和生物标志物[6]、[7]、[9]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]。尽管脂质组学分析有助于揭示不同狼疮表型相关的独特脂质特征，并为疾病的异质性提供见解，但以往的研究仍存在局限性：首先，大多数研究未使用假发现率校正方法，可能导致重要脂质的过度报告[9]、[14]、[15]；其次，脂质组的覆盖范围有限，容易遗漏关键脂质（例如，氧化三酰甘油在狼疮研究中的关注度不足[7]、[9]、[13]、[14]、[15]、[16]、[18]，尽管它们可能是重要的氧化应激指标[19]；第三，除一项研究外，所有研究均集中在自我报告的亚洲和欧洲血统的狼疮患者上，而这并未反映受狼疮影响最严重的群体——非裔美国女性[20]。
通过识别可靠且特异的生物标志物，可以改善狼疮的管理。本研究采用了先进的脂质组学工作流程（LipidMatch[21]）和迭代排除的数据依赖性采集方法[22]来提高脂质组的覆盖范围。LipidMatch能够识别涉及多种生物过程的独特脂质，包括氧化脂质。我们的研究对象是Gullah非裔美国人，这是一个生活在从北卡罗来纳州到佛罗里达州东南部沿海地区的具有独特文化特征的非洲裔美国人群体[23]、[24]。该群体的相对文化同质性和较高的非洲血统有助于减少遗传和非遗传因素对狼疮及其活动性的影响。
研究人群和样本收集
数据和样本来自南卡罗来纳医科大学（MUSC）机构审查委员会批准的一项前瞻性纵向单中心狼疮患者登记研究，以及与之匹配的健康对照组。研究对象选自MUSC的狼疮登记数据库，包括两个队列：Gullah健康中的系统性红斑狼疮（SLEIGH）队列和MUSC改善少数族裔风湿性疾病临床研究中心（CCCR）。
参与者中的脂质分析
经过处理后（去除了15个明显的假阳性结果[特征不符合保留时间趋势、在生物系统中不存在或MS/MS证据不足]、低于空白阈值的特征、合并了正负极性的重复添加物和注释以及相似的异构体），LipidMatch Flow[21]、[30]在所有样本中鉴定了1,104种独特的脂质（详见补充Excel文件）。
结论
与对照组相比，活动性狼疮患者存在显著的脂质组变化（111种脂质发生显著变化），主要与氧化应激（氧化三酰甘油增加）和相应的抗氧化机制（醚脂质减少）相关。本研究首次证实氧化脂质（尤其是氧化三酰甘油）在活动性狼疮患者中显著升高，这表明存在氧化应激。
作者贡献声明
黛安·L·卡门（Diane L. Kamen）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、资源协调、项目管理、方法学设计、研究实施、资金获取、数据管理、概念构思。约翰·A·鲍登（John A. Bowden）：撰写——审稿与编辑、数据可视化、结果验证、监督、资源协调、项目管理、方法学设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构思。杰里米·P·科尔梅尔（Jeremy P. Koelmel）：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成利益冲突的财务关系/个人关系：约翰·鲍登（John Bowden）获得国防部的财政支持；黛安·L·卡门（Diane L. Kamen）获得国防部和国家关节炎与肌肉骨骼疾病研究所的财政支持。
致谢与资助
我们感谢所有参与研究的人员以及研究协调者和调查人员，他们为维护MUSC的登记系统和生物样本库付出了时间、精力和专业知识。本研究得到了国防部狼疮研究计划（W81XWH-19-LRP-CA，资助编号LR190142，JAB/DLK）、国家关节炎与肌肉骨骼疾病研究所以及国家少数族裔健康研究所的资助。
