综述：高血压性轻度心力衰竭（HFpEF）中的衰老与代谢：病理生理学及治疗意义

衰老心肌代谢不 flexibility及线粒体功能障碍通过氧化应激、炎症衰老和蛋白稳态崩溃加剧HFpEF发展，NAD+前体、mTORC1抑制剂及SGLT2i/GLP-1RA通过改善线粒体效率、代谢重编程和抗炎作用具有治疗潜力。

　　
心衰保留射血分数（HFpEF）作为老年人群中的主要心血管疾病，其病理生理机制近年来受到广泛关注。研究表明，HFpEF的发生发展不仅与心脏结构改变相关，更与能量代谢系统的系统性紊乱密切相关。在正常生理状态下，心肌组织通过脂肪酸氧化和葡萄糖氧化实现ATP的高效生产，其中脂肪酸氧化占比达60-70%，葡萄糖氧化占20-30%，这种动态平衡的代谢模式确保心脏在负荷变化时仍能维持足够的能量供应。然而在HFpEF患者中，这种代谢平衡被打破，表现为脂肪酸氧化能力下降而葡萄糖代谢异常增强，这种矛盾状态直接导致心肌细胞能量效率低下。

代谢灵活性下降是HFpEF的核心特征。老年心肌组织呈现出显著的代谢适应性障碍，具体表现为线粒体生物合成能力降低，导致三羧酸循环关键酶活性不足。值得注意的是，这种代谢紊乱并非单纯由脂代谢异常引起，而是与糖代谢通路存在复杂的交互作用。研究显示，老年患者心肌细胞中丙酮酸氧化能力受限，造成葡萄糖代谢效率低下，即便通过增加糖酵解途径来弥补能量缺口，也会产生大量活性氧（ROS），进一步损伤线粒体功能。这种恶性循环使得心肌在基础状态下就面临能量危机，当面对心脏负荷增加时，能量储备的不足更为明显。

线粒体功能障碍在HFpEF病理进程中发挥关键作用。线粒体作为能量代谢的核心场所，其结构完整性和功能有效性直接影响心肌能量供应。衰老过程中线粒体呈现多维度退化特征：首先，线粒体生物合成途径的关键调控因子（如PGC-1α）表达下调，导致新生线粒体生成减少；其次，氧化磷酸化复合体的电子传递效率下降，造成单位氧分子产生的ATP减少；再者，线粒体内膜通透性转换孔（mPTP）异常开放，引发钙超载和细胞凋亡。这些改变共同导致线粒体ATP生成效率降低，同时产生过量ROS，形成"能量-氧化"恶性循环。

炎症与蛋白质错误折叠的协同作用加剧了心脏重构。衰老心肌组织普遍存在"炎症衰老"特征，表现为促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）持续释放，同时抗炎因子（如IL-10）表达受限。这种慢性低度炎症不仅直接损伤心肌细胞，更通过激活NF-κB等信号通路，促进心肌纤维化进程。值得注意的是，心肌细胞在应对氧化应激时产生的错误折叠蛋白，会激活 unfolded protein response（UPR）通路，但随年龄增长，UPR的适应能力逐渐减弱，导致细胞质中错误蛋白蓄积，最终通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）的衰竭形成恶性循环。

临床干预策略正从单一靶点转向多通路协同治疗。现有神经激素拮抗剂（如RAAS抑制剂）在HFpEF中疗效有限，这与其作用机制未能触及核心代谢异常有关。新型治疗策略开始关注线粒体功能修复：NAD+前体补充剂通过激活SIRT家族去乙酰化酶，改善线粒体氧化磷酸化效率；mTORC1抑制剂可增强线粒体自噬，清除功能异常的线粒体；β-羟基丁酸的应用则模拟了肝脏在饥饿状态下的代谢模式，促进心肌细胞能量利用效率。特别值得关注的是，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂通过系统性代谢重编程，改善心肌能量代谢结构，这种多效性机制使其在HFpEF治疗中展现出独特优势。

年龄特异性治疗靶点的识别成为突破点。研究证实，单纯代谢综合征患者的HFpEF与衰老相关的HFpEF在分子机制上存在显著差异。针对衰老心肌的特异性干预措施包括：1）激活线粒体生物合成通路（如AMPK/SIRT1/PGC-1α轴）；2）改善线粒体膜通透性调控（如mPTP抑制剂）；3）增强蛋白质质量控制系统（如UPR激活剂）；4）调节表观遗传修饰（如去甲基化酶活性调节）。动物实验显示，敲除衰老相关基因（如SA-β-galactosidase）可显著改善老年动物的心肌代谢和收缩功能。

未来研究需重点关注转化医学的关键环节。现有临床前证据提示，联合干预策略（如NAD+补充剂联合mTORC1抑制剂）可能产生协同效应，但这种组合在人体中的安全性及有效性仍需大规模临床试验验证。此外，开发特异性生物标志物（如线粒体膜电位指标、错误折叠蛋白检测）将有助于实现精准分层治疗。值得注意的是，针对衰老心肌的干预不应局限于心脏本身，需考虑全身代谢环境的协同作用，如通过营养干预改善脂质代谢，或通过运动训练增强线粒体生物合成能力。