第二代抗精神病药致首发精神分裂症患者体重指数增长轨迹分析：基于CNFEST研究的二次分析

《Schizophrenia》：Trajectory analysis of BMI increase induced by second-generation antipsychotics in first-episode schizophrenia: a secondary analysis based on CNFEST****

【编辑推荐】第二代抗精神病药（SGA）所致体重增加（AIWG）存在显著异质性，但传统指南缺乏动态风险分层。本研究基于中国首发精神分裂症试验（CNFEST），对361名患者12个月内7个时间点的BMI进行潜类别轨迹建模（LCTM），识别出4种BMI轨迹，其中低基线BMI快速增加（LBRI）亚组（6.1%）早期增幅达+3.5 kg/m2。研究发现奥氮平使用、较短未治疗精神病期（DUP<1年）及较低教育程度是LBRI轨迹的独立预测因素，为高危患者的早期干预提供了循证依据。

　　

在精神医学领域，第二代抗精神病药物（Second-Generation Antipsychotics, SGAs）是治疗精神分裂症的核心手段，但它们带来的代谢副作用，特别是抗精神病药所致体重增加（Antipsychotic-Induced Weight Gain, AIWG），已成为影响患者长期健康的主要挑战。精神分裂症患者本身预期寿命就比普通人群缩短超过十年，而AIWG会显著增加心血管疾病发病风险和过早死亡风险。令人担忧的是，高达40.9%的首发精神分裂症（First-Episode Schizophrenia, FES）患者在开始治疗时就已经符合代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）的标准，SGAs引发的快速体重增加更是雪上加霜。

AIWG的一个显著特点是其高度的异质性——不同患者体重增加的速度和程度差异巨大。传统的分析方法通常只关注群体平均水平的变化，这种“一刀切”的模式掩盖了重要的个体差异和时间动态模式。例如，早期快速体重增加被证明是长期代谢恶化的强预测因子，但这些关键模式在平均值的掩盖下变得不可见。识别不同的AIWG轨迹对于确定关键干预期和制定个性化策略至关重要，因为行为干预在轨迹拐点时期往往最有效。

尽管前景广阔，但轨迹分析在精神分裂症AIWG研究中的应用仍然有限。现有的预测因子（如基线BMI、抗精神病药物类型）多源于静态比较，忽略了时间动态性。更重要的是，目前的临床指南缺乏针对不同风险轨迹的分层监测和干预建议，导致高风险患者（如快速增重者）得不到足够的关注。这些快速增重者虽然只占少数，却承担着不成比例的代谢风险，并且AIWG导致的治疗不依从和复发风险在该群体中更为突出。

为了填补这一空白，由北京大学第六医院尹小林、周天航等研究人员领衔的团队，对中国首发精神分裂症试验（Chinese First-Episode Schizophrenia Trial, CNFEST）的数据进行了二次分析。他们利用12个月内7个时间点的频繁BMI测量数据，旨在识别接受SGAs治疗的FES患者中潜在的BMI轨迹，并探索轨迹分组的预测因素，为早期风险分层提供信息。这项研究成果发表在专业期刊《Schizophrenia》上。

研究人员开展这项研究主要运用了几个关键技术方法：研究基于中国首发精神分裂症试验（CNFEST）这一多中心随机对照试验的队列，纳入了361名药物 na?ve 的首发精神分裂症患者；使用潜类别轨迹建模（Latent Class Trajectory Modeling, LCTM）这一高级统计技术来识别不同的BMI随时间变化的轨迹；通过多变量多项逻辑回归分析和Bootstrap重采样等技术来探索轨迹分组的预测因素并评估结果的稳定性；此外，还采用了多种插补方法进行敏感性分析，以评估数据缺失对结果的影响。

基线 demographic 和临床特征

研究共纳入361名参与者，平均年龄25.14岁，性别分布均衡。大多数参与者（63.64%）受教育年限≤12年。平均精神病发病年龄为24.44岁，超过一半患者未治疗精神病期（Duration of Untreated Psychosis, DUP）超过一年。基线时，阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）总分为85.94±14.56，个人和社会表现量表（Personal and Social Performance scale, PSP）得分为42.01±12.57，表明患者存在显著的临床症状和社会功能损害。BMI分布显示，65.7%参与者体重正常，16.9%体重过轻，17.4%超重。

随时间的BMI轨迹分析

研究人员最终确定4组轨迹模型为最优模型，其贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion, BIC）最低，且所有后验概率均超过0.7。研究识别出四种不同的BMI轨迹：低基线BMI轻微增加组（Low Baseline BMI with Slight Increase, LBSI），占46%（n=166）；中度基线BMI逐渐增加组（Moderate Baseline BMI with Gradual Increase, MBGI），占33.8%（n=122）；高基线BMI轻微增加组（High Baseline BMI with Slight Increase, HBSI），占14.1%（n=51）；以及低基线BMI快速增加组（Low Baseline BMI with Rapid Increase, LBRI），占6.1%（n=22）。LBRI组表现出最急剧的早期体重增加，在前3个月内BMI增加了+3.5 kg/m²。

BMI轨迹的决定因素分析

多变量多项逻辑回归分析确定基线BMI和抗精神病药物类型是BMI轨迹分组的关键决定因素，DUP和基线PSP评分也有显著贡献。与阿立哌唑相比，奥氮平使用与LBRI分组 membership 显著相关（OR=20.41, 95%CI: 2.48-166.67）。DUP少于一年与LBRI分组 membership 的几率增加4.12倍相关（95% CI: 1.31-12.93）。MBGI和HBSI组的基线PSP评分显著高于LBSI组。

考虑到LBRI组样本量较小（n=22），研究人员进行了Bootstrap重采样分析（1000次重复），结果显示奥氮平（与阿立哌唑相比）与LBRI分组 membership 关联的点估计值大幅减弱（OR=1.62, 95% CI: 0.52-5.27），表明主要分析中该关联的强度需要谨慎解读。

为了区分MBGI和LBRI组之间的因素，研究人员进一步进行了二元逻辑回归分析。在调整基线BMI后，较低教育程度（≤12年；OR=5.398, 95% CI: 1.19-24.52）和较短DUP（<1年；OR=4.43, 95% CI: 1.20-16.38）与LBRI轨迹分组独立相关。值得注意的是，抗精神病药方案在两组间无显著差异，提示LBRI组的快速体重增加可能主要由非药物因素驱动。

研究结论与意义

这项研究首次在大型样本中描绘了首发精神分裂症患者开始SGA治疗后的BMI轨迹及其预测因素。识别出的四种轨迹中，LBRI亚组（6.1%）尤其值得关注，该组患者表现为早期快速体重增加，且与奥氮平使用、较短DUP和较低社会经济地位相关。

这些发现对临床实践具有重要意义，它们挑战了当前“一刀切”的代谢监测模式。LBRI亚组的识别为实施动态风险分层和精准干预提供了科学依据。例如，对于使用奥氮平治疗的LBRI患者（尤其是DUP<1年者），建议在抗精神病药治疗初期的前3个月每2周监测一次BMI，以及每月评估空腹血糖/血脂，以及时捕捉独特的快速增重模式带来的心血管代谢风险。对于存在社会经济障碍的LBRI患者，则需要整合支持措施，如免费的饮食咨询和营养补贴等。

研究也指出了几个局限性。LBRI亚组样本量较小限制了统计效力；未测量的混杂因素，特别是详细的生活方式因素，可能影响结果；BMI数据缺失可能导致对高风险亚组的严重性和普遍性低估；缺乏遗传变异数据，无法评估其 confounding 效应或基因-环境相互作用；研究仅纳入中国患者，限制了结果向其他文化背景的推广。

总之，这项轨迹分析研究揭示了首发精神分裂症患者接受抗精神病药治疗后体重变化的异质性模式，并识别出一个具有独特风险特征的高危亚组。研究结果呼吁从通用监测转向风险适应性护理，为制定个性化预防策略、减轻精神分裂症治疗过程中的心血管代谢负担提供了重要的循证依据。未来的研究需要整合纵向生活方式、遗传和药代动力学数据，特别是在代表性不足的人群中，以厘清这些复杂关系并完善风险分层模型。