阿尔茨海默病痴呆患者病感失认与神经精神症状的纵向关联研究

《Scientific Reports》：Association between anosognosia and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease dementia patients

本研究针对阿尔茨海默病（AD）痴呆患者中普遍存在的病感失认（缺乏对记忆衰退的认知）与神经精神症状（NPS）的关联展开探索。研究人员利用ADNI队列数据，通过纵向分析发现，伴有病感失认的患者其淡漠（Apathy）症状的出现速度显著更快（HR: 2.82）。该发现强调了在AD临床管理中关注病感失认的重要性，并为针对性的干预策略提供了线索。

　　

在神经退行性疾病的谱系中，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）无疑是最为公众所熟知，也给无数家庭带来沉重负担的一种。其特征性的认知功能衰退，尤其是记忆力的损害，是诊断的核心。然而，在临床实践中，医生和照护者常常观察到一些更为复杂且令人困惑的现象：一部分患者似乎对自己日益明显的记忆问题“浑然不觉”，这种对自身缺陷缺乏意识的情况，在神经科学中被称为“病感失认”（Anosognosia）。与此同时，患者还常常表现出各种各样的神经精神症状（Neuropsychiatric Symptoms, NPS），例如情感淡漠、焦虑、抑郁、激越、幻觉等。这些症状不仅加剧了患者的痛苦，也极大地增加了照护者的负担。

那么，一个关键的科学问题随之产生：病感失认与神经精神症状之间，是否存在内在的关联？是病感失认导致了某些NPS的出现，还是它们共享着某些尚未被揭示的神经生物学基础？理解这种关联，对于揭示AD的疾病机制、预测疾病进程以及开发更为精准的个体化干预策略至关重要。尽管先前已有研究触及这一领域，但结果往往相互矛盾，且多数研究局限于横断面分析，难以揭示二者随时间的动态关系。此外，样本量小、随访时间短等问题也限制了结论的可靠性。

为了填补这一知识空白，由 Michael Elnemais Fawzy、Sharon Wang 等研究人员组成的团队，利用大型公共数据库阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）的数据，进行了一项深入的纵向研究。他们的研究成果以《Association between anosognosia and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease dementia patients》为题，发表在权威期刊《Scientific Reports》上。这项研究旨在明确两个核心问题：首先，在基线水平上，伴有和不伴病感失认的AD痴呆患者，其各种NPS的患病率是否存在差异？其次，从长远来看，病感失认是否会影响12种不同NPS的出现速度？

为了回答这些问题，研究人员开展了一项基于ADNI队列的回顾性分析。研究主要利用了日常认知量表（ECog）的评分差异来定义病感失认，并通过神经精神量表（NPI）由研究伙伴评估12种NPS的存在与否。关键统计方法包括使用Cox比例风险模型来比较伴有和不伴病感失认的患者群体中出现特定NPS的风险速度，并对年龄、性别、教育年限和简易精神状态检查（MMSE）评分等混杂因素进行了调整。

方法学概要

本研究的数据来源于ADNI队列，纳入了经确诊的AD痴呆患者，这些患者均具有基线及至少一次随访评估数据，并且拥有淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（Amyloid PET）、MMSE、NPI和ECog的完整变量。病感失认的判定依赖于患者自评与研究伙伴他评的ECog记忆分量表平均分之间的差异，并采用了一种严格的纵向一致性标准来确保分组的稳定性。NPS的评估则完全基于研究伙伴报告的NPI量表。统计分析包括基线特征的比较和针对12种NPS分别进行的生存分析（Cox回归）。

3. 结果

3.1 基线比较和相关性

研究最终纳入了112名符合所有严格标准的AD痴呆患者。其中，53名（47.3%）被归类为患有病感失认，59名（52.7%）则没有。两组患者在年龄、性别、教育年限、淀粉样蛋白（Aβ）负荷以及基线MMSE评分上均未显示出显著差异。在神经精神症状方面，病感失认组患者的NPI总分中位数（6分）高于意识正常组（3分），但差异仅呈现趋势性（p=0.061）。深入分析特定NPS发现，在基线时，病感失认组患者表现出激越（45% vs. 29%）和运动症状（21% vs. 8.5%）更高发生率的趋势，但其他NPS在两组间无显著差异。

3.2 生存分析

这是本研究的核心发现。研究人员为每一种NPS建立了Cox比例风险模型，并在每个模型中排除了基线时已存在该症状的患者，以专门分析症状的“新发”风险。分析结果显示，在调整了年龄、性别、教育年限和基线MMSE评分后，淡漠（Apathy） 是唯一一个与病感失认存在显著关联的症状。具体而言，患有病感失认的患者出现淡漠的风险是意识正常患者的2.82倍（风险比 HR: 2.82, 95% 置信区间 CI: 1.32-6.05, p=0.01）。这意味着，在AD痴呆患者中，存在病感失认预示着其淡漠症状会更快出现。值得注意的是，研究人员也指出，由于这是探索性研究且样本量有限，在经过多重比较校正（本杰明-霍奇伯格方法）后，这一关联性不再显著，提示结果需要未来更大规模的研究来验证。对于其他11种NPS（如妄想、幻觉、抑郁、焦虑等），未发现与病感失认有统计学意义的关联。

4. 讨论与结论

本研究系统地探讨了AD痴呆患者病感失认与NPS之间的纵向关联。尽管在基线时，病感失认组仅在某些NPS（如激越和运动症状）上显示出更高的发生趋势，但纵向分析揭示了一个更具特异性的关联：病感失认是AD痴呆患者更快出现淡漠症状的独立风险因素。

这一发现与之前一些横断面研究和少数纵向研究的结果相呼应，进一步支持了病感失认与淡漠之间存在密切联系的观点。研究者推测，这种关联可能源于两者共享的神经解剖基础，特别是大脑前额叶-边缘系统环路的功能障碍。病感失认常与右侧前额叶等脑区的损伤有关，而这些脑区也同样参与了动机和情感行为的调节，淡漠正是这些功能受损的典型表现。

然而，本研究也揭示了与轻度认知障碍（MCI）阶段研究结果的潜在差异。一项先前的研究发现，在MCI患者中，病感失认与多达7种NPS的更快出现相关。而本研究在AD痴呆阶段仅发现与淡漠的显著关联。这可能暗示，病感失认与NPS的关联在AD的不同疾病阶段具有不同的特点，在疾病更早的MCI期，这种关联可能更为广泛和复杂。

研究者坦诚地指出了本研究的若干局限性。样本量相对较小，且患者普遍受教育程度较高，可能限制结果的普适性。平均约1.5年的随访时间可能不足以捕捉整个疾病进程中所有的变化。研究依赖研究伙伴对患者症状的评估，这可能受到照护者自身负担和情绪的影响。此外，ADNI研究严格的入排标准（如排除严重抑郁、某些共存疾病等）也可能使得样本不能完全代表现实世界中所有的AD患者。

尽管存在这些局限性，本研究的意义不容忽视。它首次在AD痴呆群体中，采用纵向设计和严格的病感失认分组标准，系统地评估了病感失认与12种NPS新发风险的关系。研究结果将临床关注的焦点引向了病感失认这一常常被忽视的症状，提示临床医生应对伴有病感失认的AD患者保持高度警惕，因为他们可能更快地发展出淡漠等难以管理的NPS。早期识别出这类高风险患者，可以使得干预措施（如心理教育、行为干预、甚至未来的靶向药物治疗）更加有的放矢，从而可能延缓NPS的出现、减轻其严重程度，最终改善患者和照护者的生活质量。

总之，这项探索性研究为理解AD痴呆患者病感失认与神经精神症状（特别是淡漠）之间的动态关系提供了新的纵向证据。它强调了在AD的临床管理和研究中，应将病感失认作为一个重要的评估维度和干预靶点。未来的研究需要更大样本、更长随访周期，并结合多模态神经影像和生物标志物，来进一步阐明驱动这些关联的底层神经机制，从而为开发改善AD患者预后的精准治疗策略铺平道路。