异基因造血干细胞移植后预防性输注供者来源CMV特异性T细胞可降低巨细胞病毒再激活风险

《Scientific Reports》：Prophylactic infusion of donor derived CMV specific T cells for the prevention of CMV reactivation following allogeneic HSCT

本研究针对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后巨细胞病毒(CMV)再激活这一严重并发症，开展了预防性输注供者来源CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CMV-CTLs)的随机I-II期临床试验。结果显示干预组CMV病毒载量显著降低(P=0.028)，且安全性良好，为资源有限地区提供了替代新型抗病毒药物的免疫治疗新策略。

　　

在血液肿瘤治疗领域，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是挽救生命的重要手段，但移植后的免疫抑制期却暗藏杀机——巨细胞病毒(CMV)再激活如同定时炸弹，威胁着70%的血清阳性患者。这种β疱疹病毒在健康人体内潜伏无害，却在免疫系统脆弱的移植受体中可能引发肺炎、肠炎等严重并发症，导致20-30%的移植相关死亡率上升。

传统抗病毒药物如更昔洛韦和缬更昔洛韦虽有效，但伴随骨髓抑制等副作用，而新型预防药物来特莫韦虽安全性良好，其高昂成本和有限可及性成为资源有限地区的现实障碍。在这一背景下，过继性细胞治疗(adoptive cell therapy)应运而生：通过输注供者来源的CMV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CMV-CTLs)，直接重建抗病毒免疫力，实现精准打击。

伊朗德黑兰医学科学大学的研究团队在《Scientific Reports》发表的这项突破性研究，探索了早期预防性输注CMV-CTLs的安全性和有效性。这项随机I-II期临床试验将20例allo-HSCT受体按1:1随机分组，干预组在移植后14-21天接受单次输注(10×10⁶个细胞/m²)，对照组接受标准预emptive治疗。研究主要终点为安全性，次要终点包括CMV再激活发生率和病毒动力学。

关键技术方法包括：采用GMP级pp65/IE-1肽段体外刺激供者外周血单核细胞(PBMCs)，经12天扩增获得高纯度CD3⁺T细胞；通过流式细胞术进行表型鉴定；每周采用定量RT-PCR监测CMV DNA血症；使用混合效应模型分析病毒载量随时间变化。

患者特征

两组基线特征均衡，中位随访14.5个月。干预组所有患者均成功生成符合质量标准的CMV-CTLs产品，扩增倍数达38.9倍，最终产品中CD3⁺T细胞占比98.1%，CD4⁺与CD8⁺亚群保持平衡。

CMV再激活和病毒载量动力学

90天内CMV再激活发生率干预组为52%，对照组为78%(P=0.580)，虽无统计学显著性，但干预组展现出明确的临床获益趋势。

更重要的是，随时间推移，干预组病毒载量显著低于对照组(P=0.028)。

具体而言，干预组峰值病毒载量(800拷贝/mL)显著低于对照组(2,500拷贝/mL)，且再激活持续时间缩短一半(14天 vs 28天)。

安全性结果

CMV-CTLs输注耐受性良好，无≥3级输注相关不良事件。急性移植物抗宿主病(aGvHD)发生率干预组(30%)甚至低于对照组(40%)，表明该疗法未增加GVHD风险。两组死亡率相当(干预组20% vs 对照组30%)，死因主要为感染和GVHD，无直接CMV相关死亡。

生存和长期结果

中位随访14.5个月，干预组总生存率80%高于对照组70%，但差异未达统计学显著性。

研究结论强调，早期预防性输注供者来源CMV-CTLs在allo-HSCT受体中安全性良好，并能显著降低病毒负荷。尽管样本量限制了对再激活率影响的检测效能，但病毒载量和持续时间的显著改善具有明确临床意义。该策略特别适用于来特莫韦不可及的资源有限地区，为CMV管理提供了新型免疫治疗选择。未来需要更大规模多中心试验验证长期疗效和安全性，并探索与抗病毒药物的协同作用。