COVID-19相关ARDS患者VV-ECMO治疗前后生物标志物预测预后的研究

《Scientific Reports》：Biomarker studies to predict outcomes of patients with COVID-19 related acute respiratory distress syndrome measured pre and post initiation of veno venous extracorporeal membrane oxygenation

本研究针对COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者，探讨了静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）治疗前后生物标志物对预后的预测价值。研究发现，白细胞介素-10（IL-10）在ECMO启动前不能有效预测死亡率，而血管生成素-1（Ang-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、线粒体DNA（mtDNA）和干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10）等生物标志物与患者生存显著相关。该研究为优化ECMO患者选择提供了新的生物标志物组合思路，对重症COVID-19患者的精准治疗具有重要意义。

　　

在重症医学领域，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）始终是一个令人棘手的临床难题。这种严重的肺部炎症性疾病通常由感染等因素引发，死亡率极高。对于最严重的ARDS患者，静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）成为最后的生命支持手段，这项技术通过体外循环系统替代肺功能，为患者争取宝贵的治疗时间。然而，ECMO治疗不仅资源密集、费用高昂，更重要的是，如何准确判断哪些患者真正能够从中受益，一直是临床医生面临的巨大挑战。

近年来，生物标志物预测ECMO预后成为研究热点。其中，白细胞介素-10（IL-10）尤其引人关注。先前有研究表明，IL-10水平能够预测非COVID-19 ARDS患者的ECMO治疗结局。但是，当COVID-19疫情席卷全球，大量患者出现严重ARDS需要ECMO支持时，这一生物标志物在COVID-19特定人群中的预测价值如何，尚不明确。这正是加州大学圣地亚哥分校研究团队开展本研究的初衷。

研究人员招募了26名COVID-19相关ARDS接受ECMO治疗的患者，最终16名患者拥有ECMO启动前的血液样本，22名患者拥有ECMO启动后24小时内的样本。通过检测一系列生物标志物，包括IL-10、血管生成素-1（Ang-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、线粒体DNA（mtDNA）和干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10）等，团队深入分析了这些指标与患者医院生存率之间的关系。

研究采用多种统计方法，包括单变量分析、受试者工作特征曲线（ROC）分析和Kaplan-Meier生存分析，全面评估各生物标志物的预测性能。特别值得注意的是，团队还分析了生物标志物与序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、体重指数（BMI）和性别等参数的关联，以探索潜在的混淆因素。

主要研究方法

本研究为单中心前瞻性队列研究，纳入2020年3月至11月期间收治的COVID-19相关ARDS接受VV-ECMO治疗的患者。研究获得机构审查委员会批准，所有患者或家属签署知情同意。团队在ECMO启动前30分钟、启动后30分钟及随后24小时内多个时间点采集血浆样本，使用标准化方法检测包括IL-10在内的多种生物标志物。统计分析采用Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验、Logistic回归和Kaplan-Meier曲线等方法，评估生物标志物与患者预后的关系。

患者基线特征

在16名拥有ECMO前样本的患者中，9人（56%）存活至出院。幸存者与非幸存者在年龄、性别、BMI、SOFA评分等基线特征上无显著差异，表明两组具有可比性。插管至ECMO启动时间、潮气量、平均气道压力等呼吸机参数在两组间也无统计学差异，减少了这些因素对结果的影响。

生物标志物单变量分析

单变量分析显示，在ECMO启动前，幸存者的血管生成素-1（Ang-1）水平显著高于非幸存者，而IP-10、CCL2和CXCL9水平显著低于非幸存者。令人意外的是，IL-10水平在两组间无显著差异。ECMO启动后24小时内，幸存者的IL-10、IP-10、CCL2和CXCL9水平均显著低于非幸存者。

ROC曲线分析

ROC分析进一步证实，ECMO启动前IL-10的曲线下面积（AUC）为0.51，无显著预测价值。而血管生成素-1（AUC=0.88）、TNF-α（AUC=0.84）等生物标志物显示出良好的预测性能。ECMO启动后，IL-10的预测价值提高（AUC=0.76），但仍不及其他生物标志物。

生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示，ECMO启动前mtDNA低于7.76拷贝/微升或IP-10低于2620皮克/毫升的患者生存率显著较高。ECMO启动后，mtDNA低于10.3拷贝/微升、TNF-α高于14.2皮克/毫升或CCL2低于1540皮克/毫升的患者生存结局更好。

生物标志物关联分析

生物标志物与SOFA评分、BMI和性别的关联分析显示，ECMO启动前干扰素-α（IFN-α）与SOFA评分负相关，IL-8与BMI负相关。ECMO启动后，CCL5和IFN-α均与SOFA评分负相关。值得注意的是，所有生物标志物在男女患者间均无显著差异。

本研究最重要的发现是，在COVID-19相关ARDS患者中，ECMO启动前IL-10水平不能有效预测患者预后，这与先前在非COVID-19 ARDS中的研究结果不同。这种差异可能源于研究人群的异质性：本研究仅纳入COVID-19患者，而先前研究包含多种病因的ARDS患者。

研究同时发现了一些有潜力的预测生物标志物。血管生成素-1（Ang-1）作为血管稳定因子，其高水平与良好预后相关，符合其在抑制白细胞-内皮细胞相互作用和增强内皮细胞存活中的已知作用。相反，高水平的mtDNA和IP-10与不良预后相关，这与它们促进炎症的作用机制一致。

研究的局限性包括样本量较小、单中心设计、人群相对同质等，这些因素可能影响结果的普遍适用性。此外，不同中心间生物标志物处理、储存和检测方法的差异也可能影响结果的可比性。

尽管如此，这项研究为COVID-19相关ARDS患者的ECMO治疗决策提供了重要参考。研究表明，单一生物标志物可能不足以预测这类复杂患者的预后，而多种生物标志物的组合或许能提供更准确的预测。未来需要更大规模、多中心的研究来验证这些发现，并探索生物标志物组合在指导ECMO治疗决策中的价值。

这项发表在《Scientific Reports》上的研究由Mazen F. Odish和Hunter Gage作为共同第一作者领导完成，强调了在复杂重症患者中个性化评估的重要性，为未来研究指明了方向。随着精准医学理念在重症领域的深入，生物标志物指导的治疗决策有望帮助医生更好地选择可能从ECMO中受益的患者，优化这一昂贵且资源密集型疗法的使用。