综述：GluD1在突触十字路口的角色——从结构域到环路功能障碍

《Acta Pharmacologica Sinica》：GluD1 at the synaptic crossroads: from domain structure to circuit dysfunction

本综述系统阐述了谷氨酸δ1受体（GluD1）作为非经典离子通道型谷氨酸受体（iGluR）的多功能突触组织者作用。作者通过结构域模块化分析（ATD、LBD、TMD、CTD），揭示了GluD1通过跨突触黏附（Cbln-Nrxn）、构象信号传导（D-丝氨酸/GABA结合）及细胞内通路调控（自噬、受体 trafficking）参与神经发育、慢性疼痛及精神疾病机制，并提出了靶向结构域的干预策略（如Cbln1肽、CTD模拟肽）。

　　

GluD1表达与独特突触定位及其行为关联

GluD1在端脑广泛表达，包括皮层、海马、纹状体、中央杏仁核等区域，其分布具有层状和投射特异性。例如，在皮层2/3层和4层富集于丘脑投射的突触后位点，在海马齿状回则位于内嗅皮层投射区。这种空间特异性为其环路功能奠定基础。GluD1不仅定位于兴奋性突触（如纹状体丘脑末梢），还存在于抑制性突触（如中央杏仁核GABA能对称突触），甚至少突胶质前体细胞（OPC）的树突干。基因敲除研究显示，GluD1缺失会导致区域特异性突触缺陷：在背侧纹状体选择性削弱丘脑输入（vGluT2⁺末梢），降低mEPSC频率并损害行为灵活性；在伏隔核（NAc）则主要减少抑制性突触（GAD67⁺puncta）和mIPSC振幅，引发焦虑样行为。这些发现表明GluD1通过调控兴奋-抑制（E/I）平衡影响情感与动机行为。

基于结构元件的GluD功能研究进展

氨基末端结构域（ATD）

GluD1的ATD介导受体四聚化组装及与突触前neurexin（Nrxn）和中介蛋白cerebellin（Cbln）的跨突触复合物形成。最新结构研究支持“2 Nrxn : 2 Cbln六聚体 : 1 GluD四聚体”的化学计量模型，该复合物通过物理桥接突触间隙调控突触形成与可塑性。临床研究发现GRID1基因错义突变（如R341Q）位于ATD，可削弱GluD1-Cbln2结合，与自闭症、精神分裂症等神经发育障碍相关。ATD还与LBD偶联调控构象信号，如GluD2 Lurcher突变（A654T）中ATD-LBD连接区破坏会降低D-丝氨酸敏感性。

配体结合域（LBD）

GluD1的LBD虽结构与GluN1亚基相似，但其闭合受限（如Pro725限制构象变化），导致经典离子通道功能缺失。然而，它能结合D-丝氨酸（K_d~160 μM）和GABA（毫摩尔级亲和力），通过非离子otropic机制调控突触可塑性。关键残基R526作为分子开关：D-丝氨酸结合通过R526破坏GluD1-Cbln1相互作用，而GABA结合可增强抑制性突触传递（如IPSC），且该效应在R526K突变体中消失。这些发现凸显LBD作为构象信号枢纽的独特性。

离子通道孔道

野生型GluD1在异源系统中无配体门控电流，但其跨膜区具备潜在导孔能力。组成型活性突变（如GluD1^A654T）在小鼠中诱发漏电流，且可通过mGluR1/5激活（如中脑多巴胺神经元中DHPG诱导sEPSC）或特定脑区（如背侧中缝核、BNST）的紧张性电流激活。争议在于，部分研究认为观测到的电流可能源于实验伪迹，但区域性调控机制（如mGluR下游信号）仍支持其生理相关性。

C末端结构域（CTD）

GluD1的CTD虽含PDZ结合模体，但 synaptic targeting 依赖非经典序列（如“QNTQLSVSTF”）。关键残基T923（非PKC/PKA磷酸化）调控受体 trafficking，而同源位点GluD2 S945参与PKC依赖性LTD。CTD还可作为信号转导枢纽：短肽模体（如SRTLS增强NMDAR招募，HRSPN促进自噬）能独立于全长受体挽救突触缺陷。在慢性疼痛模型中，CTD衍生肽Tat-HRSPN可恢复中央杏仁核自噬流并逆转痛觉过敏。

靶向GluD1结构域：突触功能障碍与神经发育疾病的新干预策略

靶向ATD的支架修复

在慢性疼痛模型中，中央杏仁核GluD1-Cbln1信号下调导致AMPAR上调和突触超兴奋性。外源性重组Cbln1可恢复GluD1依赖的突触稳态，缓解痛觉行为，且该效应需GluD1结合能力完整。类似地，合成突触组织者CPTX（连接Nrxn与AMPAR）在阿尔茨海默病模型和脊髓损伤中展示出环路修复潜力，为GluD1靶向治疗提供范本。

LBD构象调控

GluD1 LBD配体（如D-丝氨酸、GABA）通过变构作用调控突触架构：D-丝氨酸破坏跨突触支架，而GABA促进抑制性突触可塑性。设计选择性非离子otropic调节剂（如稳定LBD构象的化合物）有望矫正E/I失衡相关疾病。

离子通道阻断

尽管野生型GluD1通道活性存疑，但组成型活性突变体（GluD1^A650T）的漏电流可被喷他脒、美金刚等阻断，提示靶向孔道的药理可行性。

CTD信号通路干预

GluD1缺失导致Akt-mTOR通路过度激活，抑制自噬。CTD模拟肽Tat-HRSPN通过恢复自噬流量逆转痛觉过敏，证明CTD模体可作为独立治疗靶点。

GluD1与GluD2的差异

GluD1在抑制性突触组织、GABA结合亲和力及紧张性电流调控方面作用更突出，而GluD2主要关联小脑运动协调。结构上，GluD1 ATD-LBD构象更对称，且Lurcher突变在GluD1中通道活性较弱。疾病关联方面，GluD1变异多见于精神疾病与慢性疼痛，GluD2则更多涉及共济失调。

结语与待解问题

GluD1从“孤儿受体”转变为突触组织与环路调控的核心分子，其模块化结构域为精准干预神经精神疾病提供新靶点。未来需解析其内源性门控机制、结构域协同作用及遗传变异如何驱动病理表型，从而推动靶向GluD1的个体化治疗策略。