跨大西洋抗菌药物耐药性工作组视角：噬菌体疗法的监管挑战与发展机遇

《Nature Communications》：Considerations and perspectives on phage therapy from the transatlantic taskforce on antimicrobial resistance

语 面对日益严峻的抗菌药物耐药性（AMR）危机与抗生素研发瓶颈，跨大西洋抗菌药物耐药性工作组（TATFAR）聚焦噬菌体疗法这一替代策略，系统梳理其临床转化中的科学、监管与产业化障碍。本文综述了TATFAR专家会议的核心见解，对比欧盟、美国、加拿大和英国等地区的监管框架差异，指出随机对照试验（RCT）证据不足、个性化治疗标准化缺失等关键问题，并提出通过国际协作推动噬菌体疗法在人类健康、动物养殖等“一体健康”（One Health）领域的应用。该研究为全球AMR防控提供了创新路径与政策参考。

　　

随着全球抗菌药物耐药性（AMR）导致的死亡人数在2019年达到约495万（其中127万直接归因于AMR），且预计到205年可能攀升至822万，人类正面临一场无声的公共卫生危机。传统抗生素研发管线枯竭，而多重耐药菌引发的感染却日益猖獗，迫使科学界将目光重新投向一种百年老技术——噬菌体疗法。噬菌体（Bacteriophages）作为能够特异性靶向并裂解细菌的天然病毒，不仅对宿主微生物群干扰小，且安全性良好，在治疗耐药菌感染中展现出独特潜力。然而，尽管噬菌体在俄罗斯、格鲁吉亚等地已有超过一世纪的个性化应用历史，其全球临床转化仍因证据等级不足、监管路径不明、生产工艺复杂等挑战而步履维艰。

为此，成立于2009年的跨大西洋抗菌药物耐药性工作组（TATFAR）于2023年11月召集来自美国、欧盟、加拿大、英国和挪威的监管机构、学者与临床专家，共同探讨噬菌体疗法的现状与未来。本文基于此次会议成果，发表于《Nature Communications》，系统分析了噬菌体疗法的两大应用策略（标准化制剂与个性化治疗）、临床试验瓶颈、兽医领域实践案例，并首次对比了TATFAR成员国（欧盟、加拿大、英国、美国）的监管框架差异。研究指出，尽管全球已有超过60项噬菌体干预性研究注册，但多数试验规模小、设计异质性高，且关键Ⅲ期试验屡因宿主-噬菌体匹配、产能稳定性等难题折戟。例如，美国抗菌药物耐药性领导组（ARLG）开展的PHAGE试验虽尝试通过静脉注射固定噬菌体鸡尾酒疗法治疗囊性纤维化患者，却因患者痰液产量不足（受新型药物如Trikafta?影响）等入选标准严苛而招募受阻。

与此同时，个性化治疗路径如比利时“ magistral 制剂”模式，通过噬菌体库匹配患者特定病原体，虽在100例难治性感染中报告了67%的临床改善率，却因缺乏随机对照试验（RCT）验证而难以转化为标准化疗法。更深远的问题在于，噬菌体疗法需在“一体健康”框架下统筹人类医学、动物健康与环境保护。挪威三文鱼养殖场将噬菌体作为生物防控剂，有效降低了疫苗接种过程中耶尔森菌（Yersinia ruckeri）的感染风险，但此类应用因属环境产品而非兽药，避开了欧洲药品管理局（EMA）的严格监管，却也凸显了地理适应性对疗效的关键影响——同一噬菌体对智利三文鱼或挪威虹鳟无效。

为突破这些瓶颈，TATFAR工作组呼吁国际协作优先解决三大核心问题：一是建立标准化噬菌体药敏试验与药代动力学/药效学（PK/PD）模型；二是明确个性化噬菌体制剂的监管路径，例如欧盟正在修订的药品立法拟为“可变组成药物”设立专门框架；三是探索噬菌体-抗生素联用策略及其在资源有限地区（如中低收入国家）的应用潜力。值得注意的是，美国国立卫生研究院（NIH）于2024年启动“加速噬菌体疗法中心”（CAPT-CEP）项目，而欧盟“地平线欧洲2025”计划也资助了噬菌体临床试验，标志着政策与资金正双向推动这一领域走向成熟。

关键技术方法概要

研究基于TATFAR专家会议讨论与文献综述，未涉及原始实验数据。核心方法包括：① 对比分析欧盟集中审批程序（EMA-CHMP评估）、美国FDA生物制品申请（IND流程）、加拿大临床试验申请（CTA）及英国“特殊药品”豁免路径等监管框架；② 综述比利时个性化噬菌体 magistral 制剂与美国ARLG的PHAGE随机双盲试验案例；③ 评估挪威三文鱼养殖中噬菌体作为生物防控剂的生产与应用流程；④ 通过专家共识提炼噬菌体疗法在质量控制（如ICH Q5D标准）、环境风险评估、GMP（Good Manufacturing Practice）合规性等方面的共性要求。

研究结果分析

1. 噬菌体治疗策略与临床试验挑战

尽管噬菌体疗法兴趣升温，但当前临床证据主要来自个案报告或小规模非对照研究，易受发表偏倚影响。固定鸡尾酒制剂（如ARLG试验中的WRAIR-PAM-CF1）需通过 superiority 试验证明其联合最佳可用疗法（BAT）优于单用BAT，而个性化疗法虽灵活性高，却缺乏统一药效验证标准。临床试验设计需平衡患者招募难度（如囊性纤维化患者痰液产量限制）与细菌耐药性监测需求。

2. 兽医领域噬菌体应用

噬菌体在食品工业中作为抗李斯特菌、沙门氏菌的生物防腐剂已有二十年历史，但作为兽药仍处于早期商业化阶段。挪威案例显示，噬菌体作为水产养殖环境调控剂可规避兽药监管，但产业链合作与成本收益失衡可能抑制创新。

3. TATFAR地区人用噬菌体疗法监管格局

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  欧盟：噬菌体被归为生物药品，需通过集中审批程序。EMA强调需通过RCT证明疗效，且个性化制剂需适应可变组成药物的立法修订（如欧盟药品法修正案第28条）。
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  加拿大：通过“先进治疗产品路径”（ATPathway）灵活监管个性化疗法，政府正筹建国家级噬菌体库以支持临床申请。
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  英国：MHRA将噬菌体划分为生物制剂或基因治疗产品（若经基因改造），允许通过“特殊药品”路径供应未获批疗法，但需符合GMP标准。
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  美国：FDA要求噬菌体疗法产品提交研究性新药（IND）申请，早期试验可豁免部分GMP要求，但需提供噬菌体基因组注释、毒性基因筛查等CMC（化学、制造与控制）数据。

结论与展望

噬菌体疗法在AMR时代兼具科学价值与紧迫性，但其临床转化仍面临标准化缺失、监管鸿沟与市场不确定性三重挑战。TATFAR对话机制为跨国协调奠定了基础，例如欧盟与美国正通过立法修订（如欧盟药品法）和资金投入（如NIH的CAPT-CEP计划）化解个性化治疗的监管僵局。未来需重点突破噬菌体-抗生素协同效应机制、资源有限地区应用场景创新，以及基于“一体健康”的跨部门数据共享。唯有通过全球协作，才能将这一百年技术转化为应对AMR危机的实用武器。