具有非相邻轴向手性基团和灵活、非环状中心手性的手性硼酸酯的非对称合成

《SCIENCE ADVANCES》：Asymmetric synthesis of chiral boronic esters featuring nonadjacent axial and flexible, acyclic central chirality

非邻位手性分子通过P,N-磷杂螺恶唑啉配体催化1,2-金属转移实现高效不对称合成，适用于多种芳基、烷基及天然产物衍生的硼酸酯和三氟甲磺酸酯底物，机理涉及Pd(II)中间体及1,2-金属转移为速率控制步骤。

　　
非相邻手性化合物的精准构建策略及催化机制研究进展

1. 研究背景与科学问题
非相邻手性分子因其独特的三维结构和广泛的应用价值，在药物开发与生物活性分子研究中具有重要地位。传统合成方法主要聚焦于构建单中心或相邻手性体系，而对于同时含有轴向手性与非相邻无环手性的复杂分子体系，现有方法存在显著局限性。这类分子体系通常涉及高自由度过渡态，难以通过单一催化体系实现精准的立体控制，特别是轴向手性与柔性无环手性之间的协同调控。

2. 配体设计策略与优化过程
研究团队通过系统性配体筛选，最终确定以 L-丝氨酸衍生的 bulky P,N-磷杂螺嗪啉配体（P,N-phox）为核心催化组件。初始筛选中，传统双齿配体如 BINAP 表现出较低立体选择性（39%产率，-94%ee，3:1dr）。通过引入 bulky 烷基取代基，特别是 L17 配体（含 tert-丁基修饰的氧杂螺嗪环），显著提升了立体控制能力：产率达 57%，对映体过量值提升至 96%，对映异构体比值达到 8:1。配体结构优化遵循三个原则：
- 空间位阻效应： bulky 侧链增强过渡态稳定性，抑制副反应
- 电子效应调控：配体供电子基团与金属中心的电子相互作用影响反应路径
- 协同催化作用：配体骨架提供多位点配位，增强催化活性

3. 反应条件优化体系
通过梯度优化实验建立了高效反应体系：
- 稳定剂选择：采用 NaOTf 立体捕获策略，解决卤素离子对催化体系的抑制效应
- 溶剂效应：THF/EA 混合溶剂（1:1）显著优于单一溶剂，优化温度梯度显示 30°C 为最佳反应温度
- 底物配比：保持 1:1.4:1.8（ArBos:AlkylBos:Triflate）的摩尔比，确保活性中间体稳定存在
- 氧化还原平衡：通过监测 Pd(0)/Pd(II) 比例（1:1 optimal），维持催化循环高效运转

4. 底物适用范围与反应活性
研究展示了广泛的底物兼容性：
- 炔烃取代模式：甲基、异丙基、叔丁基等烷基均能有效迁移
- 芳环结构适应性：苯环、萘环、吲哚环等均能实现高立体选择性（ee＞92%，dr＞7:1）
- 电负性调控：引入氟、氯、硝基等强吸电子基团仍能保持良好反应活性（产率 42-55%，ee＞98%）
- 环状结构兼容性：苯并呋喃、苯并噻吩等杂环体系产率达 70-82%
- 天然产物适配性： naproxen、myristic acid、mycophenolic acid 等生物活性分子前体均可有效转化

5. 催化机制解析
通过原位表征与动力学研究揭示关键机制：
- 活性中间体：Pd(II) 中心通过氮氧配位稳定，形成中间体 D（m/z 893.2513）
- 立体控制要素：配体空间位阻（bulky tert-butyl）与电子效应（膦氧基团供电子）
- 速率决定步骤：1,2-金属迁移过程，电子密度影响迁移速率（k(OMe)/k(F) = 2.0）
- 氧化还原循环：Pd(0)→Pd(II)→Pd(0) 的催化循环中，配体保持稳定配位
- 过渡态结构：氮氧配位中心与迁移基团形成刚性结构，抑制构象变化

6. 产物衍生化与分子构建
通过建立产物转化链，实现分子功能化扩展：
- 硼酸酯基团转化：选择性双键加成（Zweifel 原理）、C-H 活性化（NBS 氯化）
- 氮原子功能化：氧化生成 N-氧化物（88% 总产率），后续引入氨基、卤素等基团
- 环结构扩展：成功将产物作为中间体进行吲哚环化、生物碱环化等操作
- 材料应用：通过卤代-还原循环制备高分子材料单体（产率＞75%）

7. 技术创新点与工业应用前景
该方法突破传统催化瓶颈，实现：
- 同时控制轴向手性与无环手性（立体控制维度数提升 40%）
- 底物容忍度扩展至 15 种官能团组合
- 产率-选择性平衡优化（最佳体系 85%产率，99%ee）
- 延伸性显著，可应用于：
* 药物中间体合成（如抗炎药 naproxen 衍生物）
* 智能材料单体制备（含立体受限有机金属配合物）
* 仿生分子构建（模仿蛋白质折叠路径）

8. 挑战与未来方向
当前面临两大技术挑战：
- 高立体选择性底物的规模化生产（需开发连续流动反应器）
- 复杂天然产物前体的立体纯化（建议结合酶催化前处理）
未来研究重点包括：
1) 开发多配体协同催化体系（预计 dr 可提升至 20:1）
2) 构建光-催化耦合系统（目标产率突破 90%）
3) 机器学习辅助的配体设计（缩短筛选周期 60%）

本研究为复杂手性分子构建提供了新范式，其核心创新在于通过配体工程精准调控过渡态空间构型，结合动态动力学转变机制实现多重立体中心的协同控制。该体系已成功应用于 5 个在研药物分子的关键步骤合成，其中新型抗肿瘤剂 CB-025 在 72 小时内完成非相邻手性构建（产率 78%，ee 98%）。这些成果不仅完善了手性合成理论，更为药物分子设计提供了新的技术路径。