营养干预新视角：ω-3多不饱和脂肪酸通过调控端粒酶活性影响认知功能的机制探析

《Nutrition Research Reviews》：Unravelling the nutritional threads with novel associations of cognitive functions and telomerase

本刊推荐：为阐明认知衰退与细胞衰老的关联机制，研究人员系统综述了ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)通过调控端粒酶逆转录酶(TERT)活性影响端粒长度(LTL)的新机制。研究整合临床前与临床证据，揭示n-3 PUFAs通过PI3K/Akt/mTOR通路、NRF2抗氧化途径及表观遗传修饰等多重路径维持端粒稳定性，为营养干预延缓神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)提供了理论依据。该成果对制定精准营养策略具有重要指导意义。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，认知衰退已成为威胁老年人生活质量的核心问题。传统观点认为神经元不可再生性导致脑功能随年龄增长必然退化，但近年研究发现，认知衰退与细胞水平的衰老标志——端粒长度缩短存在密切关联。端粒作为染色体末端的保护帽，其长度被视为衡量细胞衰老的“分子时钟”，而大脑中即使不再分裂的神经元，其端粒稳定性也深刻影响细胞功能。更引人注目的是，营养因素尤其是海洋来源的ω-3多不饱和脂肪酸（包括DHA和EPA），显示出通过调控端粒生物学延缓认知衰退的潜力。这种将膳食成分、细胞衰老与脑健康联系起来的视角，为对抗年龄相关认知下降开辟了新途径。

在《Nutrition Research Reviews》发表的这篇综述中，作者Cennet Yildiz等系统梳理了n-3 PUFAs、端粒酶活性与认知功能之间的复杂关联。研究指出，虽然白细胞端粒长度（LTL）作为脑老化生物标志物的价值已被确认，但其与认知功能的关联在不同人群中存在显著差异。这种异质性可能源于检测方法、年龄窗口、认知领域评估方式的差异，也凸显了厘清其背后机制的迫切性。

研究人员通过整合临床观察、流行病学数据和实验研究，重点阐释了n-3 PUFAs影响端粒生物学的多重机制。首先，DHA和EPA通过其抗炎和抗氧化特性，减轻氧化应激对端粒DNA的损伤（如抑制8-氧代鸟嘌呤形成），从而减缓端粒缩短。其次，这些脂肪酸能调节关键信号通路：通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路增强端粒酶逆转录酶（TERT）表达，通过激活NRF2通路强化细胞抗氧化防御体系。此外，n-3 PUFAs还能诱导表观遗传修饰，改变TERT基因的甲基化模式，影响其转录活性。

关键技术方法包括：采用定量聚合酶链反应（qPCR）、Southern印迹法和流式荧光原位杂交（flow-FISH）等多种技术测量端粒长度；利用英国生物银行（UK Biobank）等大型人群队列进行前瞻性分析；通过诱导多能干细胞（iPSCs）分化为神经元和星形胶质细胞的模型研究端粒缩短效应；应用孟德尔随机化分析探讨脂肪酸与衰老指标的因果关系；结合多模态磁共振成像（MRI）评估脑结构变化。

端粒及其在衰老与健康中的作用

端粒是真核细胞线性染色体末端的特殊结构，由TTAGGG重复序列和庇护蛋白复合体组成，主要解决染色体末端复制难题和末端保护问题。大多数真核细胞依赖端粒酶维持端粒长度，该酶由TERT和端粒酶RNA组分（TERC）构成。细胞分裂过程中端粒逐渐缩短，达到临界长度时引发细胞衰老。研究发现TERT不仅具有端粒延长功能，还能通过非经典途径参与DNA修复和氧化应激调节。关键调控通路包括PI3K/Akt/mTOR通路——其抑制可提升端粒酶活性，以及NRF2通路——通过增强抗氧化防御保护端粒完整性。端粒长度、端粒酶活性与表观遗传修饰存在密切交互作用，共同影响衰老进程。

端粒长度和端粒酶活性对脑功能的影响

研究表明LTL与全脑体积、区域灰质体积和皮质厚度相关。在非痴呆老年人中，较短LTL预示较差的认知老化指数（Harris等2006）；护士健康研究显示基线LTL较短者10年认知下降更显著（Devore等2011）。然而某些人群中发现相反关联，如APOE ε3/ε3携带者中较长LTL与较小海马体积相关（Wikgren等2012），提示基因型特异性效应。神经元作为终末分化细胞，其端粒稳定性通过TERT的非经典功能（如线粒体功能调节、自噬调控）影响细胞存活。在帕金森病模型小鼠中，TERT激活可改善运动功能并降解α-突触核蛋白（Wan等2021）。小胶质细胞数量与端粒酶活性正相关，端粒功能障碍会导致小胶质细胞减少（Khan等2015）。

端粒长度、n-3 PUFA与认知表现的研究

大脑脂质中35%为PUFAs，DHA在临床试验中显示延缓痴呆进展的作用。地中海饮食等抗炎膳食模式与较慢端粒缩短相关。Farzaneh-Far等（2010）对608名门诊患者的前瞻性研究显示，较高n-3 PUFAs水平与5年内端粒缩短减缓相关。孟德尔随机化分析发现MUFAs和PUFAs与较长TL相关，而SFAs呈负相关（Wu等2023）。干预研究证实，MCI患者补充EPA和DHA可减少端粒缩短（O'Callaghan等2014）。动物实验中DHA补充能减轻端粒缩短相关的DNA损伤（γ-H2AX标记减少），抑制NF-κB/NLRP3/caspase-1炎症通路，改善线粒体功能（Wu等2023）。

研究发现与潜在机制的讨论

新近研究发现，不同端粒长度的星形胶质细胞和运动神经元中，较短端粒细胞呈现炎症升高、衰老加剧和DNA损伤增加特征（Harley等2024），证实即使有丝分裂后细胞也需要端粒维持。n-3 PUFAs通过多种机制影响TERT表达：抑制mTOR通路、恢复NRF2功能（其脂质代谢物如环氧二十碳三烯酸可修饰KEAP1半胱氨酸残基激活NRF2），以及调节DNA甲基化模式。值得注意的是，长期高剂量鱼油摄入可能增加氧化应激（Tsuduki等2011），提示剂量和持续时间的关键性。

文献空白与未来研究方向

当前研究存在若干重要空白：TERT非经典功能在神经元保护中的具体机制不清；不同来源脂肪酸对端粒影响的特异性不明；长期n-3 PUFAs摄入的剂量效应关系需量化；端粒替代延长机制（ALT）在正常组织中的作用存疑。未来研究需标准化LTL检测方法，整合多模态脑成像，开展生物标志物分层分析（如淀粉样蛋白/tau病理分层），并加强不同种族、社会经济背景人群的纳入。

结论

本研究系统阐述了n-3 PUFAs通过调控端粒酶活性影响认知功能的多重机制，为营养干预延缓脑衰老提供了理论框架。证据表明，n-3 PUFAs通过抗氧化（NRF2通路）、抗炎（NF-κB抑制）、信号通路调节（PI3K/Akt/mTOR）和表观遗传修饰等协同作用，维持端粒稳定性并支持脑健康。然而效应程度受遗传背景（APOE基因型）、疾病阶段（生物标志物状态）和社会人口因素调节，强调需发展个性化营养策略。未来通过标准化端粒测量、前瞻性队列设计和精准临床试验，将推动基于端粒生物学的营养干预在认知衰退防治中的应用。