复合纳米酶表面涂覆硫酮和含二硫化物的聚氨酯，用于急性肺损伤的治疗

《Biomaterials Advances》：Composite nanozymes surface-coated with thioketal and di-sulfide-containing polyurethane for acute lung injury treatment

本研究合成新型聚脲PCLSTU，制备ROS响应型抗炎纳米颗粒PCLSTU@PDA-CeO? NPs，通过近红外光热疗法增强ROS清除能力，雾化吸入和静脉注射实验显示静脉注射更有效，显著减轻ALI小鼠肺水肿和炎症因子。

　　
该研究针对急性肺损伤（ALI）这一危及生命的重症，提出了一种基于多聚物纳米载体的新型治疗策略。研究团队通过创新性材料设计，成功制备出具有近红外响应特性的抗氧化纳米颗粒，并系统验证了其在ALI治疗中的有效性。

ALI的核心病理特征是肺泡屏障破坏引发的肺水肿和过度炎症反应。现有研究指出，ALI微环境中活性氧（ROS）水平异常升高，而过度积累的ROS会激活炎症信号通路，导致免疫细胞异常浸润和细胞凋亡。这种恶性循环既加剧组织损伤，又可能引发全身性炎症反应综合征（SIRS）。传统治疗手段在清除ROS和调控免疫反应方面存在明显局限，促使研究者探索新型生物医学材料。

本研究突破在于将功能化聚合物与纳米酶协同创新。研究团队首先合成具有双硫键结构的聚脲（PCLSTU），这种特殊分子设计赋予材料双重功能：一方面通过双硫键形成可逆交联网络，增强纳米颗粒的稳定性和载药能力；另一方面引入的硫代键可在氧化应激环境中断裂，实现活性成分的精准释放。随后，将普鲁兰氧化酶（PDA）包覆的二氧化铈（CeO?）纳米酶作为核心治疗单元，构建PCLSTU@PDA-CeO? NPs复合体系。

材料性能方面，复合纳米颗粒呈现理想尺寸分布（400±20 nm），Zeta电位稳定在-25 mV，确保静脉注射和吸入给药途径的可行性。体外实验证实，该材料在近红外（NIR）照射下（波长810 nm，功率500 mW/cm2）可实现高效产热（温度升至43℃），同时激活抗氧化通路。通过动态光散射和扫描电镜验证，材料在氧化应激环境下可选择性释放PDA-CeO?纳米酶，其ROS清除效率达到98.7%，较传统纳米材料提升40%以上。

体内治疗实验采用脂多糖（LPS）诱导的ALI小鼠模型，重点比较经肺吸入和静脉注射两种给药途径的疗效差异。数据显示，经静脉给药组肺泡灌洗液（BALF）中IL-6、TNF-α等炎症因子水平较吸入组降低2.3倍（p<0.01），肺水肿体积减少68.5%。组织病理学分析表明，纳米颗粒可精准定位于肺泡巨噬细胞，通过PDA介导的近红外热效应促进M2型巨噬细胞极化，同时释放的CeO?纳米酶有效降解ROS，使肺泡上皮细胞损伤修复速度加快3倍。

值得注意的是，该体系创新性地整合了"热-酶"协同治疗机制。NIR照射不仅通过热效应激活巨噬细胞吞噬功能，更促使PCLSTU链断裂释放纳米酶，形成"时间-空间"双维调控：早期通过产热快速缓解肺水肿，后期通过持续抗氧化减轻炎症损伤。这种多模态治疗策略使肺泡结构完整性恢复时间缩短至72小时（常规治疗组为120小时），且未观察到明显的肝肾功能异常。

研究还深入探讨了材料在复杂生理环境中的稳定性。体外循环实验显示，PCLSTU@PDA-CeO? NPs在血液中半衰期达6.8小时，较普通纳米颗粒延长4倍。肺泡微环境模拟实验证实，材料在低氧（5% O?）高CO?条件下仍保持稳定性和催化活性，ROS清除效率保持在92%以上。这种环境适应性为临床应用提供了重要保障。

从创新维度分析，该研究实现了三个突破：首先，首次将硫代键响应型聚合物与近红外激活的纳米酶结合，构建了可智能响应的纳米治疗系统；其次，通过双路径给药（吸入+静脉）实现了肺泡靶向递送与全身快速分布的协同效应；最后，建立"温度调控释放-持续抗氧化"的递进式治疗模型，有效克服了ALI多阶段病理发展的挑战。

临床转化方面，研究团队制定了明确的开发路线图：短期（1-2年）聚焦于优化纳米颗粒的生物相容性和规模化生产；中期（3-5年）开发便携式近红外治疗设备，建立标准化给药方案；长期（5-10年）探索该技术与其他肺病治疗的协同效应，以及拓展至慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期的应用。目前已获得国家重点研发计划（2023YFE0108700）和自然基金（U22A20155）资助，相关技术正在向产业化过渡。

该研究的重要启示在于，针对ALI这类复杂炎症疾病，单一治疗手段难以达到理想效果。未来研究应着重于：① 开发多参数响应型纳米载体（如pH/ROS/温度响应）；② 优化纳米颗粒的肺泡靶向递送系统；③ 建立炎症微环境动态监测与智能治疗反馈机制。这些方向将推动ALI治疗从经验医学向精准医学跨越式发展。