M6A受体IGF2BP3通过稳定SLC7A11来抑制铁死亡（ferroptosis）过程，从而促进胃肿瘤的发生

《Cellular Signalling》：M6A reader IGF2BP3 stabili1zes SLC7A11 to antagonize ferroptosis and promote gastric tumorigenesis

IGF2BP3通过抑制铁死亡、稳定m6A修饰的SLC7A11 mRNA及调控细胞周期促进胃癌进展，为胃癌治疗提供新靶点。

　　

杨洋|叶红|秦书明|林敏|刘奕晓|李晓梅

山东第一医科大学临床与基础医学科学学院，形态学实验室；山东医学科学院，泰安271000，中国

摘要

RNA结合蛋白IGF2BP3与胃癌（GC）的进展有关，但其作用机制尚未完全明了。本研究表明，IGF2BP3在胃癌组织中高表达，并与不良预后相关。临床分析显示，肿瘤中的IGF2BP3水平高于邻近组织，其过表达与高级别病理分期相关。在胃癌细胞中的功能研究表明，IGF2BP3的敲低抑制了细胞的增殖、迁移、侵袭和G1/S细胞周期转变，而其过表达则促进了肿瘤发生表型。体内异种移植实验证实了IGF2BP3的促肿瘤作用：IGF2BP3的敲低减少了肿瘤生长和Ki67的表达，而过表达则增强了这些参数。从机制上看，IGF2BP3通过调节线粒体形态、细胞内铁积累、谷胱甘肽耗竭、活性氧（ROS）和脂质过氧化来调控铁死亡（ferroptosis）。此外，IGF2BP3通过N6-甲基腺苷（m6A）依赖性机制稳定SLC7A11 mRNA，这一点通过IGF2BP3敲低后mRNA稳定性的降低以及直接验证SLC7A11上的m6A修饰得到证实。IGF2BP3的表达还影响了整体m6A水平。我们的发现表明，IGF2BP3是一种多方面的致癌蛋白，通过干扰细胞周期、抑制铁死亡和稳定SLC7A11 m6A来推动胃癌的进展，为胃癌干预提供了新的治疗靶点。

引言

胃癌（GC）仍然是全球主要的健康负担之一，是全球第五大常见恶性肿瘤和第五大癌症相关死亡原因[1]。2022年报告的新病例超过968,000例，死亡人数约为660,000人[1]，尤其在 China，胃癌是第二大常见恶性肿瘤[2]。虽然早期胃癌患者可以从根治性手术中受益，但晚期或转移性胃癌的治疗选择仍然有限[3]。晚期胃癌的高复发率和不良预后凸显了阐明疾病进展分子机制的迫切需求。

N6-甲基腺苷（m6A）是真核细胞中最常见的转录后RNA修饰，其在mRNA代谢和致癌过程中起着关键作用[4]。作为重要的m6A“读取器”，胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3（IGF2BP3，也称为IMP3）已被确定为多种恶性肿瘤中的关键致癌调节因子[5]。IGF2BP3以m6A依赖性方式稳定目标mRNA并增强其翻译，从而驱动肿瘤发生过程。多项研究指出，IGF2BP3在多种癌症（包括结直肠癌、黑色素瘤、肝细胞癌和胃癌）中异常过表达，与侵袭性肿瘤表型、晚期临床阶段和不良预后相关[6][7][8][9]。先前的研究表明，IGF2BP3通过多种分子机制成为胃癌的关键致癌驱动因子。作为一种RNA结合蛋白，它通过m6A修饰稳定目标mRNA，促进细胞增殖、转移和免疫逃逸。IGF2BP3与circRNA相互作用形成致癌复合物，激活AKT/mTOR和细胞周期通路[10]。临床研究表明，IGF2BP3的过表达与晚期胃癌和不良预后相关。这些发现表明IGF2BP3是胃癌治疗的一个有前景的靶点。

尽管这些发现强调了IGF2BP3作为癌症生物标志物或治疗靶点的诊断和治疗潜力，但其参与胃癌发生的精确机制网络仍不完全清楚。进一步研究IGF2BP3在胃癌中的分子相互作用和调控作用对于推进精准肿瘤学策略至关重要。本研究系统分析了IGF2BP3在胃癌中的表达和功能，并首次探讨了IGF2BP3在体外和体内对胃癌细胞铁死亡的作用及其分子机制。这些发现扩展了IGF2BP3的功能网络，并为胃癌的临床治疗提供了新的见解。

部分内容

细胞系和培养

本研究使用了人胃癌细胞系HGC27、NCI-N87、MKN45和AGS。HGC27和MKN45细胞在RPMI-1640培养基（Gibco）中培养，而NCI-N87和AGS细胞则在Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM；Gibco）中培养。所有培养基均添加了10%胎牛血清（FBS；Gibco）和1%青霉素-链霉素。细胞在含有5% CO?的湿润环境中于37°C下培养。细胞定期使用0.25%胰蛋白酶-EDTA（Gibco）进行传代。

IGF2BP3在胃癌组织中高表达并预示不良预后

对GEPIA数据库（http://gepia.cancer-pku.cn/index.html）的分析显示，胃癌组织中的IGF2BP3表达显著高于癌旁组织（图1A）。生存分析（https://kmplot.com/analysis/index.php?p=service）表明，IGF2BP3高表达的患者生存时间较短（图1B）。

44对胃癌样本的免疫组化结果显示，肿瘤组织中的IGF2BP3染色明显更强

讨论

我们的发现表明IGF2BP3是一个有前景的治疗靶点。IGF2BP3在胃癌组织中的高表达及其与高级别病理分期和生存期缩短的相关性，与其他恶性肿瘤（如胰腺癌[11]、结直肠癌[12]和卵巢癌[13]）中的报道一致。我们的临床数据进一步证实了IGF2BP3作为肿瘤侵袭性的标志物，其在分化不良肿瘤中的高表达提示其可能在促进肿瘤去分化和恶性转化中起作用。

临床试验编号

不适用。

CRediT作者贡献声明

杨洋：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，正式分析。叶红：撰写 – 审稿与编辑，研究，数据管理。秦书明：撰写 – 审稿与编辑，软件应用。林敏：撰写 – 审稿与编辑，验证。刘奕晓：撰写 – 审稿与编辑，数据可视化。李晓梅：撰写 – 审稿与编辑，项目管理，概念构思。

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

本研究得到了青岛大学附属泰安市中心医院伦理委员会的批准。

资助

本工作得到了山东省自然科学基金（ZR2021MH232）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究。

致谢

不适用。