吡啶鎓催化释放CO2的噁唑烷酮糖基氨基甲酸酯通用O-糖基化平台

《Nature Communications》：A universal O-glycosylation platform enabled by pyridinium catalysis using gas-releasing oxazolidinone-based carbamates donors

本研究针对糖基化反应中供体稳定性差、原子经济性低及立体选择性控制难等问题，开发了一种基于噁唑烷酮糖基氨基甲酸酯供体和2-五氟苯基吡啶鎓盐催化剂的通用O-糖基化平台。该策略通过CO2释放驱动反应，实现高达96%产率和>20:1的β选择性，成功应用于寡糖的正交、迭代和潜存-活化合成，机理研究证实吡啶鎓催化剂通过先结合受体再激活供体生成氧碳正离子的独特路径。

　　

在生命科学领域，碳水化合物如同掌握生命密码的密钥，参与细胞识别、免疫应答和疾病发展等关键生物学过程。然而，天然糖链的结构复杂性使得从生物体中直接提取纯化变得异常困难。化学合成成为获取结构明确糖类分子的重要手段，尤其在糖类药物开发和功能研究中不可或缺。尽管自动化合成、预活化策略等新技术不断涌现，但糖基化反应的核心挑战始终在于如何平衡供体的稳定性与反应活性，同时实现高立体选择性和原子经济性。

传统糖基化供体如卤代糖和三氟乙酰亚胺酯虽广泛应用，但存在制备条件苛刻、副反应多、离去基团不可回收等问题。气体释放活化策略因其能驱动反应平衡向产物方向移动而备受关注，其中糖基氨基甲酸酯类供体可通过释放CO₂进行活化，但既往体系存在供体稳定性差、需要化学计量促进剂、易发生副反应等局限。

在这项发表于《Nature Communications》的研究中，福州大学徐春发团队设计了一类基于噁唑烷酮的糖基氨基甲酸酯供体，结合2-五氟苯基吡啶鎓盐催化剂，建立了高效、通用的O-糖基化新方法。该平台不仅实现了优异的β选择性控制和93%的噁唑烷酮回收率，更展现出与现有糖基化策略的正交兼容性，为复杂寡糖的模块化合成提供了新思路。

研究团队通过核磁共振滴定、氘代实验和动力学同位素效应等机理研究，揭示了独特的催化机制：吡啶鎓催化剂先与糖基受体形成氢键复合物，再激活氨基甲酸酯供体，通过CO₂释放生成氧碳正离子中间体。动力学实验证实氧碳正离子的形成是反应决速步，而2位乙酰基的邻基参与效应确保了高立体选择性。

关键技术方法包括：噁唑烷酮糖基氨基甲酸酯供体的合成与表征、吡啶鎓盐催化剂的筛选与优化、糖基化反应的条件优化与底物拓展、核磁共振波谱分析反应机理、动力学同位素效应测定反应机制、X射线晶体学确认供体结构（CCDC 2433567），以及克级规模反应验证实用性。

结果

噁唑烷酮糖基氨基甲酸酯的通用合成路线

研究人员通过半缩醛与噁唑烷酮酰氯在DIPEA存在下反应，成功制备了11种不同糖型和保护基的供体（1a-1k）。这些供体在室温下可稳定保存3个月以上，解决了传统糖基氨基甲酸酯稳定性差的难题。

反应开发

以供体1a和4-氟苯酚2a为模型，系统评估了各类催化剂的性能。结果显示，2-五氟苯基吡啶鎓三氟甲磺酸盐（催化剂D）在二氯甲烷中能以5 mol%的催化量实现96%产率和>20:1的β选择性，同时回收93%的噁唑烷酮副产物。对比实验表明，β构型供体的2-OAc基团对离去基团解离至关重要，而全乙酰化的"失活"供体1i则完全无反应活性。

底物范围研究

该方法成功应用于酚类、醇类、羧酸、氨基氧苷和磷酸酯等各类受体的糖基化。值得注意的是，在β-萘酚等易发生C-糖基化的底物中仍能专一性获得O-糖苷（3d）。对D-木糖、D-核糖和D-甘露糖的延伸研究显示，通过切换三氟甲磺酸类似物催化剂F，可高效制备α-甘露糖苷（3j）。生物活性分子如鬼臼毒素（3x）、吲哚美辛（3ah）和萘普生（3aj）的糖基化进一步证明了方法的实用性。

在寡糖合成中的应用

该供体与NIS/TMSOTf、金催化等条件呈现完美正交性，使其能够与已有糖基化策略协同使用。通过正交、迭代和潜存-活化三种策略，成功合成了三糖10、四糖14和15以及三糖19。特别值得一提的是，C2乙酰基可作为选择性脱保护-糖基化序列的操控位点，实现寡糖20的可控组装。

机理研究

氘代催化剂实验排除了直接氢转移机制。NMR滴定显示催化剂与酚羟基形成氢键复合物。动力学同位素效应实验（KIE=1.3）表明O-H键断裂不是决速步，而氘代供体竞争实验（KIE=1.18）支持氧碳正离子生成是反应决速步骤。基于这些证据，研究人员提出了详细的催化循环：催化剂先与受体结合形成Int 1，随后通过氢键激活供体，促使CO₂释放生成氧碳正离子Int 2，最终被受体或Int 3捕获得到产物。

讨论与结论

本研究开发的糖基化平台解决了传统方法中供体稳定性、原子经济性和正交兼容性难以兼顾的困境。噁唑烷酮糖基氨基甲酸酯供体的良好稳定性和易得性，结合吡啶鎓盐催化剂的高效活化能力，为复杂糖链的合成提供了强大工具。机理上阐明的"受体先结合-供体后激活"新模式，不仅深化了对糖基化反应机制的理解，也为未来催化剂设计提供了新方向。该工作标志着气体释放策略在糖化学中的成功应用，有望推动糖类药物和功能糖材料的研发进程。