使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂可改善心血管结局——减重在其中起什么作用？

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：Improved cardiovascular outcomes with glucagon-like peptide-1 receptor agonists – what is the role of weight reduction?

GLP-1受体激动剂在心血管结局试验中显示心脏保护作用，与体重减轻无直接关联，可能通过抗炎、改善内皮功能等机制。新型药物如tirzepatide初步显示非劣效性，临床应关注其多靶点益处而非仅体重管理。

　　

在过去的几年中，根据美国食品药品监督管理局（FDA）的要求，发表了多项关于2型糖尿病降糖药物治疗的心血管结局试验（CVOTs），这些试验均采用安慰剂对照设计。虽然二肽基肽酶-4抑制剂（如沙格列汀和阿格列汀）总体上被证明是安全的（但与心力衰竭住院风险增加有关，尤其是在患有心血管疾病的患者中），但钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂和胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂类药物不仅保证了安全性，还显示出对心血管系统的益处。这些药物对相关的心肾疾病有积极影响，包括减缓肾小球滤过率的下降、减少因心力衰竭而住院的次数，以及对代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎和中度至重度纤维化肝病的改善。

对这些试验的分析表明，对于2型糖尿病患者来说，血糖水平的改善仅部分解释了这些临床益处[¹]。另一个可能的解释是体重减轻改善了心肾风险因素，即GLP-1受体激动剂有助于减少脂肪堆积。事实上，普遍认为这些药物带来的体重减轻幅度越大，重大不良心血管事件（MACE）和其他不良结局的减少就越明显。

然而，在研究GLP-1受体激动剂对心血管事件影响的CVOTs中，尚未发现安慰剂校正后的体重减轻程度与MACE之间存在明确关联。例如，在HARMONY试验中，体重减轻仅为0.8公斤，而FREEDOM CVO试验中体重减轻了4.24公斤，但并未观察到体重减轻程度与MACE减少之间的关联（表1）。实际上，在HARMONY试验中，尽管体重减轻幅度较小，但MACE的减少幅度却更大。有四项GLP-1受体激动剂CVOTs显示MACE减少了20%以上，分别是HARMONY、AMPLITUDE-O、PIONEER和SUSTAIN 6。这些试验中的安慰剂对照体重减轻范围在-0.8至-3.4公斤之间（表1），同样未发现体重减轻与MACE减少之间的关联（表2）。一项荟萃分析表明，即使GLP-1受体激动剂在2型糖尿病患者中仅引起轻微的体重减轻，也能降低MACE的风险[^2。

表1 - 胰高血糖素样肽-1受体激动剂引起的最小或最大体重变化对3点MACE的影响

研究	体重变化（公斤）	MACE减少百分比
HARMONY	?0.8	?22
FREEDOM CVO	?4.24	+21

MACE：重大不良心血管事件。

表2 - MACE减少超过20%的研究按体重减轻程度排序

研究	MACE减少百分比	体重变化（公斤）
HARMONY	?22	?0.8
AMPLITUDE-O	?27	?2.6
SUSTAIN 6	?26	?3.2
PIONEER	?21	?3.4

MACE：重大不良心血管事件。

此外，LEADER和SUSTAIN 6试验的事后分析发现，利拉鲁肽或塞马鲁肽的心血管益处与体重减轻无关[³]。同样，在无糖尿病患者中进行的SELECT研究表明，塞马鲁肽也能降低MACE的风险，即使患者没有达到临床意义上的体重减轻[^{4]。值得注意的是，在SELECT研究中，MACE的减少先于体重变化的显著发生[5表3）。}

表3 - 胰高血糖素样肽-1受体激动剂介导的心脏保护的假设机制

抗炎作用：GLP-1受体激动剂具有抗炎特性，可能有助于减少动脉粥样硬化的发生，从而降低心血管事件的风险

•?内皮功能：GLP-1受体激动剂可改善内皮功能，降低血压并改善组织血流

•?直接肾脏作用：基于GLP-1的疗法可保护肾脏，减少白蛋白尿并改善肾功能；这些益处与心血管疾病风险降低相关

GLP-1：胰高血糖素样肽-1。

由于新型化合物（如双肽酶抑制剂等）比GLP-1受体激动剂更能显著降低体重，人们期望这些药物能进一步改善心肾结局。SURPASS CVOT（首个活性对比组为肠促胰岛素类药物的CVOT，其中将tirzepatide与dulaglutide进行比较）的初步结果显示，tirzepatide在3点MACE的发生时间方面不逊于具有心脏保护作用的dulaglutide（风险比=0.92，95.3%置信区间：0.83–1.0，P = 0.086）（https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-mounjaro-tirzepatide-gipglp-1-dual-agonist-demonstrated）。因此，尽管tirzepatide引起的体重减轻更多（12%对比4.95%），HbA_1c也降低更多（-1.73%对比-0.9%），但在MACE结局方面并未显示出优于dulaglutide。SURPASS CVOT的完整结果尚待公布。

如何将现有的科学文献最恰当地应用于临床实践？我们提出以下建议：

• 即使达到了体重减轻（或血糖控制）的目标，也不应常规停止使用GLP-1受体激动剂治疗。即使在无糖尿病的受试者中，SELECT研究也表明临床益处与体重减轻无关。
• 如果未达到体重减轻目标或体重减轻达到平台期，也不应自动停止使用肠促胰岛素类注射剂。
• 对于那些体重减轻可能不是主要治疗目标的高风险个体，也应考虑使用GLP-1受体激动剂。如前所述，除了降低MACE外，GLP-1受体激动剂CVOTs在各种体重变化范围内都一致显示出对靶器官的保护作用。因此，除了降低心血管事件的风险外，肠促胰岛素类疗法还能预防肾脏和代谢性肝病。

总之，2型糖尿病患者的体重减轻程度（以及HbA_1c的降低）并不能完全解释肠促胰岛素类疗法带来的心血管改善效果。最新分析表明，在观察到显著体重减轻之前，心血管事件就已经有所减少[⁵]。我们认为，对于心血管风险较高的患者，这些药物的主要医疗指征应该是预防心肾-代谢疾病，而不仅仅是关注体重管理。

致谢

利益冲突

作者报告了他们在诺和诺德（Novo Nordisk）和礼来（Eli Lilly）公司的顾问委员会任职和演讲活动。