早期的疫苗试验旨在针对林奇综合征（Lynch Syndrome）患者的癌症风险

《Oncology Times》：Early Vaccine Trials Target Cancer Risk in Lynch Syndrome

Lynch综合征疫苗研发进展：Nous-209和Tri-Ad5两种疫苗均通过激活免疫应答在早期临床试验中显示安全有效，前者采用 brute force策略覆盖209个新抗原，后者聚焦三个过表达蛋白并添加免疫刺激因子，未来可能联合应用以优化癌症预防效果。

　　

两种针对林奇综合征（Lynch syndrome）的实验性疫苗已经进入进一步的临床试验阶段。林奇综合征是一种遗传性疾病，会显著增加多种癌症的终生发病风险。这两种疫苗——Nous-209和Tri-Ad5——虽然采用不同的机制来预防或阻止与该疾病相关的癌症，但都被证明能够安全有效地激发机体对早期恶性肿瘤的免疫反应。

“从竞争的角度来看，这两种方法都很有趣且充满潜力，”纽约威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的医学遗传学家兼医学教授史蒂文·利普金（Steven Lipkin）博士说道。他指出，目前预测哪种疫苗更有效还为时过早，因为未来可能将这两种疫苗结合使用成为技术上的可行方案。

科学家们认为林奇综合征是一个研究肿瘤早期发展过程中免疫监视机制的理想模型：患有此病的个体通常会携带许多仅存在于癌前或癌变组织中的新抗原（neoantigens）。这些新抗原会以可预测的模式迅速积累，其积累与五个关键DNA修复基因中的任何一个发生基因突变有关。这使它们成为延缓或阻止肿瘤发展的有希望的目标。

Nous-209疫苗包含了209种癌症特异性抗原片段，通过“强力”策略来激发强烈的免疫反应。在最近的美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）会议上公布的安全性结果显示，在一项早期Ib/II期试验中，该疫苗在几乎所有45名被诊断为林奇综合征携带者但未患癌症的参与者体内引发了“强烈、广泛且持久的免疫反应”。

在与美国食品药品监督管理局（FDA）的多次沟通后，“我们现在有了明确的下一步计划，”瑞士生物技术公司Nouscom的首席执行官玛丽娜·乌迪尔（Marina Udier）博士表示。一项大规模的多中心、多国随机试验将有助于确定Nous-209是否能够有效降低未来癌症的发病率。“这不仅对林奇综合征有重要意义，也可能对许多其他类型的癌症产生积极影响，”乌迪尔说。不过，关于这项即将进行的试验的详细信息目前还不多。

与此同时，Tri-Ad5疫苗的二期临床试验正在美国和波多黎各的14个中心进行，预计完成时间为2027年2月。与Nous-209不同，Tri-Ad5针对的是在癌细胞中过度表达但在健康细胞中表达水平较低的三种蛋白质。该疫苗是在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）内部研发项目中开发的，其设计基于早期研究中发现的MUC-1细胞表面蛋白的研究成果——MUC-1在多种癌症中过度表达，并具有显著的免疫原性。为了增强其预防效果，研究人员添加了两种具有强大免疫活性的肿瘤相关抗原以及免疫刺激因子白细胞介素15（Interleukin 15）。

在美国，林奇综合征的发病率约为每279人中有1人，即约110万人；不过由于部分患者不愿接受这种无法治愈的疾病的检测，实际患病人数可能更高。被诊断为林奇综合征的人患结直肠癌的终生风险增加80%，同时患其他多种癌症（包括子宫内膜癌和胃癌）的风险也增加，且这些癌症往往在50岁之前就可能出现。

在研发这种新型疫苗时，Nouscom选择包含多种新抗原，以适应肿瘤不断演变的复杂性，并提高引发适当T细胞反应的概率，乌迪尔解释道。最近完成的安全性试验数据显示，该疫苗能够引发对209种新抗原中的115种的强烈免疫反应。

不过，目前尚未计划优先考虑这些更具免疫原性的抗原，也未打算更换用于将Nous-209输送给携带五种错配修复基因（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2和EPCAM）突变患者的两种病毒载体。乌迪尔还表示，非人类腺病毒与改良痘苗病毒的联合使用已被证明能够实现我们的目标。

该研究的主要负责人、德克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的临床癌症预防教授爱德华多·维拉尔-桑切斯（Eduardo Vilar-Sanchez）博士也同意这一观点。他指出，尽管初步研究结果明确显示Nous-209具有预防癌症的潜力，但现在还无法确定其中哪种新抗原能在高风险人群中提供最佳的抗癌保护效果，也无法确定它们能否在肿瘤发生突变时阻止其逃避免疫系统的攻击。

随着这两种疫苗研发的推进，其他正在进行的研究方向还包括在疾病早期阶段分离独特的癌症抗原。像利普金及其在威尔康奈尔医学院的同事们一样，研究人员也在探索基于RNA的技术来优化疫苗的递送方式。

“我们认为RNA疫苗是更好的选择，”利普金表示，并希望年内能启动相关临床试验。他补充说，这类载体不仅能够携带更多的免疫原性蛋白，而且患者也不必接受一次或两次注射，可以根据需要重复接种。

苏珊·詹克斯（Susan Jenks）是本文的撰稿人。