梅耶-罗基坦斯基-库斯特-豪泽综合征（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome, MRKH）女性患者中具有临床治疗意义的基因的致病性变异

《BMJ Connections Clinical Genetics and Genomics》：Pathogenic variants in medically actionable genes among women with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome

MRKH综合征患者全外显子测序显示其医学 actionable 基因（MAGs）致病性变异（P/LP）患病率（11%）显著高于对照数据库（UKB 2%、eMERGE 2.5%），提示潜在基因组关联需进一步研究。

　　
该研究针对MRKH综合征患者群体中致病或可能致病基因变异（P/LP variants）的分布特征展开调查，旨在揭示此类生殖系统发育异常与潜在基因组关联的潜在联系。研究团队通过全外显子测序（ES）技术对145名确诊MRKH的女性进行基因组分析，并对比UK Biobank和eMERGE两大公共基因组数据库中的对照组数据，发现患者群体中P/LP变异的总体发生率显著高于对照组。

研究显示，在纳入分析的81个ACMG医学 actionable基因（MAGs）中，有16名患者（占比11.0%）携带至少一个确认的P/LP变异。这些变异主要分布于心血管疾病相关基因（占比61.1%）和癌症相关基因（占比27.8%），涉及基因包括DSG2、TNNT2、MAX、MLH1等。值得注意的是，在排除ACMG V.3.2新增的两个基因后，患者组中仍有9.7%携带P/LP变异，较UK Biobank（2%）和eMERGE（2.5%）对照组分别高出四倍和近五倍。

研究特别指出，心血管相关变异呈现显著分布特征。在16例变异患者中，10例（62.3%）存在此类变异，涉及FBN1（马凡综合征相关）、DSG2（心脏传导异常）、TNNT2（心肌病相关）等基因。其中DSG2基因同时存在两种不同变异类型，提示该基因在心血管系统中的多效性作用。癌症相关变异则集中在MAX（嗜铬细胞瘤）、MLH1（林奇综合征）等已知高风险基因，但研究强调这些变异并非MRKH的致病因素，而是独立存在的健康风险。

该研究通过对比发现，与无明确病因的不孕症患者相比（6.6% P/LP变异率），MRKH患者群体中相关变异类型存在显著差异。前者以癌症相关基因变异为主（如BRCA1/2），而MRKH患者则更多出现心血管系统相关变异。这种差异提示生殖系统发育异常与全身性基因组风险可能存在非同源调控机制。

在研究方法上，采用双批次测序确保数据可靠性，通过Sanger测序二次确认疑难案例。特别引入VarSome多源数据库分析平台，整合ClinVar、HGMD、gnomAD等17个专业数据库数据，使变异分类准确度达到临床专家人工评估水平。质量控制显示，测序深度均超过20倍覆盖，98%以上样本达到深度≥20的生物学有效标准。

研究局限性主要体现于样本规模与人群代表性。尽管样本量达到设计要求（n=145），但对照组数据主要来自欧洲人群，未来需扩大非裔及其他种族样本的验证。此外，未对携带P/LP变异但未表现出相关表型的患者进行长期随访，因此无法确定变异的实际临床意义。

临床启示方面，研究建议对MRKH患者进行系统性医学 actionable基因筛查。数据显示，约10%的MRKH患者携带可干预的基因组异常，包括但不限于：
1. 心血管系统：SCN5A（心脏传导疾病）、TTN（心肌病）、LMNA（心肌病相关）
2. 癌症风险：MLH1（林奇综合征）、PMS2（结直肠癌）、RET（甲状腺髓样癌）
3. 代谢异常：RYR1（恶性高热）、OTC（遗传性代谢病）

该发现对遗传咨询具有重要指导意义。建议在常规MRKH诊疗中纳入：
- 心血管健康筛查（尤其家族史阳性者）
- 癌症早期监测（针对携带林奇综合征相关基因者）
- 遗传性代谢病检测（针对特定基因变异患者）

研究同时强调当前尚无证据表明这些MAGs变异与MRKH存在直接因果关系，但高发态势提示可能存在未被发现的表观遗传调控网络。后续研究可聚焦于：
1. 多组学整合分析（转录组+表观组数据）
2. 基因-环境互作研究（特别是生殖系统发育关键期）
3. 跨种族样本验证（当前研究样本中白种人占比93.8%）

该成果为生殖系统发育异常的遗传学研究提供了新范式，提示临床实践中应建立差异化的基因组筛查策略。对于携带P/LP变异的MRKH患者，建议：
- 癌症相关基因携带者每6个月进行专项肿瘤筛查
- 心血管相关基因携带者每2年进行心脏超声和心电图监测
- 代谢相关基因携带者定期检测生化指标

研究团队正在推进多中心合作研究，计划纳入500例MRKH患者及2000例对照组进行大规模队列分析，同时探索全基因组关联研究（GWAS）技术在该领域的应用价值。这一进展有望为生殖系统发育异常的精准医疗提供新的理论依据和实践路径。