西妥昔单抗单药对比利妥昔单抗方案改善特发性多中心Castleman病患者无进展生存期的间接比较研究

《Annals of Hematology》：Siltuximab monotherapy improves progression free survival compared to rituximab-based therapies in patients with idiopathic multicentric Castleman disease; indirect comparison of studies using single-arm metanalysis method and the generalized linear mixed model

本研究针对特发性多中心Castleman病(iMCD)治疗中利妥昔单抗方案(RBR)与西妥昔单抗的疗效差异问题，通过单臂荟萃分析和广义线性混合模型(GLMM)方法，对14项西妥昔单抗研究(387例)和6项RBR研究(138例)进行间接比较。结果显示西妥昔单抗单药可显著改善2年无进展生存率(2ys PFS)(OR=0.358,95%CI 0.147-0.873,p=0.027)，为iMCD治疗策略选择提供了高级别循证依据。

　　

在血液系统罕见疾病领域，特发性多中心Castleman病(iMCD)一直被视为一个复杂的临床挑战。这种淋巴增殖性疾病虽然罕见，却以其独特的病理特征和临床表现困扰着全球血液科医师。当患者淋巴结异常肿大伴随全身炎症反应时，医生们往往面临治疗选择的困境：是选择靶向白细胞介素-6(IL-6)的西妥昔单抗，还是采用以利妥昔单抗为基础的治疗方案？这个问题的答案不仅关系到疾病控制效果，更直接影响患者的长期生存质量。

尽管西妥昔单抗已成为美国FDA和欧洲EMA批准用于iMCD的唯一靶向药物，但在许多国家和地区，利妥昔单抗方案仍是唯一可及的治疗选择。这种治疗可及性的地域差异使得比较两种方案的有效性变得尤为迫切。更复杂的是，iMCD的发病机制尚未完全阐明，约半数患者对IL-6抑制治疗无反应，这为治疗选择增加了不确定性。既往研究显示，iMCD患者5年总生存率可达100%，但这数据可能掩盖了疾病复发和严重并发症带来的实际负担。

为解答这一临床难题，来自希腊色雷斯德谟克利特大学血液科的研究团队开展了一项创新性的间接比较研究，成果发表于《血液学年报》(Annals of Hematology)。研究人员采用单臂荟萃分析和广义线性混合模型(GLMM)两种统计方法，对全球20项临床研究中的525例iMCD患者数据进行了系统分析。

研究团队通过PubMed系统检索筛选出18项符合标准的研究，其中西妥昔单抗组包含14项研究387例患者，利妥昔单抗方案组包含6项研究138例患者。所有纳入研究均严格遵循国际共识诊断标准，排除HHV8阳性、TAFRO综合征及POEMS综合征病例。研究主要评估完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、总体缓解率(ORR)、2年无进展生存期(2ys PFS)和2年总生存期(2ys OS)五个关键终点。

关键技术方法包括：系统性文献检索与筛选、单臂荟萃分析计算各治疗组效应值、广义线性混合模型(GLMM)进行间接比较。特别值得注意的是，GLMM方法能够直接模拟事件计数比较，同时考虑研究间异质性，特别适合小样本和罕见事件分析。患者数据来源于已发表的临床试验和回顾性队列研究。

Complete response(CR)

研究显示两种治疗方案在完全缓解率上无显著差异。广义线性混合模型分析得出CR的比值比(OR)为0.872(95%CI 0.214-3.564,p=0.838)，表明西妥昔单抗与利妥昔单抗方案在诱导疾病完全缓解方面效果相当。

Partial response(PR) and overall response rates(ORR)

在部分缓解率和总体缓解率方面，两种治疗方案同样表现出相似效果。PR的OR值为1.502(95%CI 0.705-3.199,p=0.266)，ORR的OR值为1.044(95%CI 0.584-1.867,p=0.877)。这一发现提示尽管两种治疗策略的作用机制不同，但短期内控制疾病活动性的能力相近。

Two year's progression free survival(PFS)

分析显示西妥昔单抗在2年无进展生存方面具有显著优势。GLMM模型得出2ys PFS的OR值为0.358(95%CI 0.147-0.873,p=0.027)，意味着西妥昔单抗治疗组疾病进展风险降低64%。这一发现成为本研究最重要的结论，首次在大规模患者群体中证实西妥昔单抗在长期疾病控制方面的优越性。

Two year's overall survival rates(OS)

在2年总生存率方面，两组未显示统计学差异(OR=2.581,95%CI 0.341-19.511,p=0.3)。这可能与iMCD相对较好的长期预后有关，也表明需要更长时间随访来评估生存差异。

研究讨论部分深入分析了产生这种差异的可能机制。利妥昔单通过清除B细胞迅速缩小淋巴结，实现快速放射学反应；而西妥昔单抗通过中和IL-6改善症状，淋巴结反应通常较慢但更持久。van Rhee等先前报道西妥昔单抗治疗组淋巴结反应率为45.8%，但达到完全缓解的中位时间需12个月。这种反应动态的差异可能解释了为什么尽管短期缓解率相似，但西妥昔单抗在长期疾病控制方面表现更优。

该研究的创新点在于首次采用高级统计方法对两种治疗方案进行间接比较，为缺乏头对头随机对照试验的罕见病领域提供了重要循证依据。结果支持西妥昔单抗作为iMCD优先选择的合理性，特别是在追求长期疾病控制的患者中。然而，作者也强调仍需设计良好的多中心随机对照试验来最终确认这一结论。

这项研究对临床实践具有重要意义，特别是在西妥昔单抗可及性有限的地区，为治疗决策提供了重要参考。同时，研究结果也提示针对不同iMCD亚型可能需要个体化治疗策略，未来研究应进一步探索生物标志物指导下的精准治疗选择。