综述：纳米颗粒为基础的治疗方法在糖尿病相关慢性伤口管理中的最新进展探索

《Archives of Pharmacal Research》：Exploration of recent advancements of nanoparticle-based therapeutics emphasis on diabetic-related chronic wound management: a comprehensive review

本综述系统探讨了纳米颗粒（NPs）在糖尿病慢性伤口治疗中的前沿应用，重点聚焦于固体脂质纳米粒（SLNs）的表面功能化策略及其与温敏凝胶等先进剂型的结合。文章详细分析了纳米颗粒在克服传统疗法局限性、增强抗菌活性和促进组织再生方面的多重优势，同时深入讨论了从临床前研究到规模化生产及监管审批的转化路径。推荐给从事药物递送系统、伤口愈合及转化医学研究的科研人员参考。

　　

引言

皮肤经常遭受急性和慢性伤口的损伤。慢性伤口，包括糖尿病伤口，由于愈合过程漫长且效果不佳，构成了显著的临床问题。传统疗法存在诸多局限性。为此，基于纳米颗粒（NPs）的药物递送系统已成为改善慢性伤口愈合并克服传统方法缺点的有前景的解决方案。

慢性伤口的病理生理学：聚焦糖尿病足溃疡（DFUs）

正常伤口愈合是一个精确且有序的过程，包含三个连续且重叠的阶段：止血/炎症期、增殖期和重塑期。任何环节的损伤都可能导致溃疡、瘢痕和严重感染，从而延迟愈合过程并形成慢性伤口。糖尿病足溃疡（DFUs）是糖尿病最常见的并发症之一，其病因包括神经病变、蛋白质和脂肪代谢功能障碍、免疫系统受损以及外周血管疾病，导致足部感觉丧失，增加重复性损伤风险，最终形成溃疡。这些溃疡易感染，延迟正常愈合过程，导致坏疽甚至截肢。

DFUs的传统治疗

根据国际糖尿病足工作组（IWGDF）指南，核心治疗策略包括清创、伤口敷料、感染控制、减压、血糖控制和必要时截肢。常用抗生素包括青霉素、氟喹诺酮类、头孢菌素等。然而，传统疗法存在频繁给药、高不良反应、生物利用度低等局限性。

治疗DFUs的纳米技术方法

纳米技术通过其可调结构和高比表面积，提供了克服传统治疗缺点的有前景策略。纳米材料可作为靶向、持续和控释递送系统，极大促进组织再生和伤口愈合机制。各种纳米颗粒形式，包括无机NPs（金属、金属氧化物和纳米生物陶瓷）和有机NPs（脂质和聚合物），均显示出作为慢性糖尿病溃疡治疗剂的潜力。

纳米颗粒基于的方法用于DFUs管理

金属、金属氧化物NPs和纳米生物陶瓷

银纳米颗粒（AgNPs）因其优异的抗菌、抗生物膜活性而被广泛应用。其抗菌机制涉及释放自由基引起氧化损伤，以及Ag⁺与细菌细胞膜相互作用导致内容物泄漏。金纳米颗粒（AuNPs）通过抗炎、抗氧化和促血管生成作用加速愈合。氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）作为Zn²⁺离子库，调节胶原合成和角质形成细胞增殖，同时具有抗炎和促血管生成特性。

聚合物纳米颗粒

天然（如壳聚糖、藻酸盐）和合成（如聚乙二醇PEG、聚乳酸PLA）聚合物纳米颗粒因其抗菌性、生物相容性和降解性而备受关注。复合聚合物结合单一单元特性，提高结构稳定性和抗菌性能。研究表明，负载asiaticoside的壳聚糖-PLGA纳米球可显著增加胶原合成并加速上皮覆盖。

基于脂质的纳米颗粒在治疗慢性伤口中的应用

脂质纳米颗粒包括微乳/纳米乳、囊泡系统（脂质体、甘油体）和微粒脂质载体（SLNs, NLCs）。它们具有高生物相容性、生物降解性，能够有效包载亲水和亲脂药物，实现持续释放，并可适应凝胶、乳膏等剂型。

固体脂质纳米颗粒（SLNs）

SLNs由室温或体温下呈固态的脂质组成，形成刚性基质，提供更持续的药物释放和增强的药物稳定性。其制备方法多样，包括热/冷均质化、溶剂蒸发、微乳和双乳液法等。SLNs可口服、肠胃外和局部给药，尤其适用于皮肤病症。研究表明，负载氟西汀的SLNs能显著增强伤口愈合，而壳聚糖涂层的SLNs能更有效地控制伤口微环境。

纳米结构脂质载体（NLCs）

NLCs由液体和固体脂质混合物组成，具有更高的药物负载能力和稳定性。最近研究显示，共负载辛伐他汀和腺苷的NLCs在体内表现出更好的伤口愈合效果。

基于纳米颗粒的系统用于慢性伤口愈合中生物膜根除的策略

生物膜形成是糖尿病伤口愈合的主要障碍。纳米颗粒平台通过协同物理化学破坏、信号干扰、群体感应干扰和酶/氧化基质降解来克服这一障碍。带正电的壳聚糖涂层促进NPs与带负电的细菌包膜有效附着，增强抗菌活性。群体感应抑制剂（QSIs）和群体淬灭（QQ）酶的纳米载体递送可提高局部浓度，稳定不稳定的抑制剂。酶/氧化剂联合疗法，如共同递送基质降解酶（DNase I）或受控氧化剂供体（一氧化氮NO），可增强生物膜降解。混合纳米复合方法，如壳聚糖-银纳米复合水凝胶，结合多种抗菌方式，显示出协同抗生物膜和愈合效果。

从传统到纳米颗粒驱动的剂型进展：聚焦温敏智能凝胶

传统剂型如薄膜、纳米纤维支架和水凝胶已被广泛研究。智能温敏凝胶，特别是那些具有低临界溶解温度（LCST）的聚合物（如泊洛沙姆），在室温下为液体，在体温下形成半固体储库，提供持续释放、更长的接触时间和更好的患者舒适度。将SLNs纳入这些智能凝胶基质中进一步增强了对扩散过程的控制。研究表明，泊洛沙姆407/188（21:9 w/w）二元系统在约36-37°C形成凝胶，适用于皮肤温度。结合其他聚合物（如藻酸盐、HPMC）可提高机械强度和对凝胶温度的可调性。

纳米颗粒驱动伤口治疗临床转化中的障碍和监管考虑

尽管临床前结果充满希望，但纳米颗粒基伤口疗法的临床转化仍面临几个障碍。监管要求严格，需要全面的纳米颗粒表征，包括形态、粒径分布、表面电荷、药物负载和释放动力学。安全问题，如免疫激活、氧化应激和慢性毒性，以及肝脏、肾脏和脾脏中的潜在积累，仍需解决。脂质纳米颗粒的大规模生产在技术上具有挑战性，例如冻干过程既繁琐又昂贵。系统方法包括从表征和生物分布研究，到毒性评估和规模化生产，再到符合法规的逐步推进。

批判性观点和结论

糖尿病慢性伤口，特别是糖尿病足溃疡，由于严重并发症风险高、愈合受损和顽固性感染，仍然构成重大的治疗挑战。标准治疗往往因系统性副作用、有限的生物利用度和不足的药物递送而失败。固体脂质纳米颗粒（SLNs）作为慢性糖尿病溃疡的治疗方法处于优势地位。表面修饰与生物聚合物（如壳聚糖和透明质酸）提供了双重优势，既增强了细胞摄取和抗菌活性，又促进了伤口特异性生物过程。将SLNs纳入温敏凝胶系统代表了伤口治疗的一个范式转变；这些智能凝胶对伤口微环境条件作出反应，最大限度地减少药物损失，实现持续释放，并赋予对伤口不规则形状的粘附性。然而，监管障碍、生物膜渗透困难和批次重现性问题继续阻碍临床转化。未来的研究不仅应侧重于开发标准化程序和环保、可规模化的合成方法，还应侧重于优化配方，以最大限度地提高药物负载、表面涂层耐久性、重现性和可控释放。此外，还应努力进行临床评估，开展早期临床试验，以评估糖尿病伤口患者的感染控制、伤口闭合率和安全性。在此基础上，表面功能化的SLNs，如那些正在进行壳聚糖涂层或与金属或抗菌剂结合的SLNs，提供了一种破坏生物膜基质、促进抗生素渗透和提高治疗性能的战略方法。组合治疗系统包含负载药物的功能化SLNs于温敏凝胶中，代表了糖尿病伤口护理的前沿。它们不仅作为递送载体，还提供结构支持并调节生理行为，甚至超过传统敷料和非纳米结构水凝胶。