综述：当血清学误导时：急性肝炎中的交叉反应

《Archives of Virology》：When serology misleads: cross-reactivity in acute hepatitis

本综述系统阐述了急性病毒性肝炎（AVH）中血清学交叉反应的免疫学机制与临床挑战。文章指出，甲肝病毒（HAV）、戊肝病毒（HEV）、EB病毒（EBV）及巨细胞病毒（CMV）感染引发的急性肝炎临床表现相似，但血清学检测中因多克隆B细胞活化（PBCA）、抗体多反应性及T细胞受体交叉特异性等机制，可导致高达33.3%的抗-HEV IgM阳性样本出现EBV或CMV IgM假阳性。作者强调，在免疫低下人群及孕妇中，误诊风险更高，并呼吁将聚合酶链反应（PCR）等分子检测纳入常规诊断流程以提升准确性。

　　

背景

急性病毒性肝炎（AVH）是全球性公共卫生问题，每年新发病例约3.4亿例。尽管总体死亡率较低，其临床与诊断负担仍不容忽视。HAV、HEV、EBV和CMV等病毒引起的急性肝炎常表现出相似的临床与生化特征，但血清学交叉反应给病原鉴别带来严峻挑战，可能导致误诊、不当治疗及流行病学数据失真。

急性肝炎的免疫应答机制

HAV感染

HAV属小RNA病毒科肝病毒属，通过粪-口途径传播。病毒在肝细胞内复制后，以两种形式存在：准包膜形式（eHAV）利于血行播散，非包膜形式随粪便排出。肝损伤非病毒直接致细胞病变所致，而是由细胞毒性T淋巴细胞（CTL）分化的病毒特异性CD8⁺T细胞通过产生干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导。

HEV感染

HEV属肝炎病毒科正肝炎病毒属，基因型多样。与HAV类似，HEV亦为非致细胞病变病毒，肝损伤主要依赖病毒特异性及非特异性CD8⁺T细胞应答，关键细胞因子IL-15和IL-18参与激活。转录因子T-bet可增强IL-15驱动的T细胞活化。免疫低下宿主中HEV基因型3可致慢性化。

EBV感染

EBV属疱疹病毒科γ疱疹病毒亚科，主要感染B淋巴细胞和上皮细胞。约80–90%的感染者出现肝脏受累，但多呈亚临床过程。肝损伤由激活的CD8⁺T细胞清除感染B细胞所引发，伴库普弗细胞活化及抗体-抗原复合物产生的活性氧（ROS）加剧炎症。病毒可潜伏于记忆B细胞。

CMV感染

CMV属疱疹病毒科β疱疹病毒亚科，是最大的疱疹病毒。在免疫正常个体中常无症状，但免疫低下者易发生严重疾病。肝损伤为免疫介导，TLR2识别病毒糖蛋白B（gB）和H（gH）后激活NF-κB通路，诱导IL-6、TNF-α等促炎因子释放，NK细胞、CD4⁺及CD8⁺T细胞共同参与。病毒通过上调Bcl-2、病毒FLIP及pUL36/pUL37等蛋白抑制凋亡，实现免疫逃逸和潜伏感染。

交叉反应机制

交叉反应主要源于多克隆B细胞活化（PBCA）、抗体多反应性及T细胞交叉特异性。在EBV或CMV感染时，异源刺激记忆B细胞克隆可诱导产生抗-HEV IgM，即便无HEV暴露史。抗体多反应性源于B细胞受体（BCR）互补决定区（CDR）的种系编码结构，尤其是CDR1和CDR2，使其能低亲和力结合多种抗原。T细胞交叉反应则通过分子模拟实现，如CMV特异性T细胞可识别SARS-CoV-2肽段。

急性肝炎的血清学与免疫学重叠

血清学检测作为急性肝炎的一线诊断方法，易受交叉反应干扰。Hyams等报告33.3%的抗-HEV IgM阳性样本同时EBV IgM阳性，24.2%为CMV IgM阳性，但HEV RNA确认率仅13.3%。类似地，Fogeda等发现急性CMV或EBV感染可导致抗-HEV IgM假阳性。案例研究进一步佐证了EBV肝炎患者出现CMV血清学交叉反应的现象。共感染的存在更增加了鉴别难度。

交叉反应的临床意义

血清学交叉反应对患者管理、诊断准确性及公共卫生监测均构成显著影响。在孕妇中，若将CMV感染误诊为HEV，可能漏诊先天性CMV感染，导致儿童听力、视力损害及神经功能障碍。免疫低下患者中，错误病原识别可致治疗不当、并发症风险增加。流行病学层面，依赖IgM检测可能扭曲疾病分布评估，影响疫苗政策与资源分配。尽管PCR具高特异性，其在资源匮乏地区应用受限。当前指南虽建议对不明原因肝炎行PCR确认，但血清学阳性常被视作终点诊断，阻碍了分子验证。

结论

急性肝炎中的血清学交叉反应是重要诊断陷阱，其免疫机制复杂，涉及PBCA、抗体多反应性及T细胞交叉特异性等。在高风险人群（如免疫低下者及孕妇）中，误诊后果严重。将PCR等分子诊断整合入临床实践，对提升诊断精确性、优化患者管理及完善公共卫生监测至关重要。