SGLT2抑制剂对心力衰竭患者新型生物标志物sST2的抑制效应及其与心脏重构关联的前瞻性研究

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Investigation of Biomarker Response to SGLT2 Inhibition in Heart Failure (SiN-HF)

本研究针对SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的机制不明确问题，通过26周单臂前瞻性试验，首次发现sST2水平显著降低并与LVEF改善相关，IL-6变化与GLS改善存在关联，为揭示SGLT2抑制剂抗纤维化机制提供了临床证据。

　　

当心血管疾病治疗领域迎来SGLT2（钠-葡萄糖协同转运蛋白2）抑制剂这一革命性药物时，科学家们发现一个有趣的现象：这类最初用于降糖的药物，竟能显著改善心力衰竭患者的预后。然而，其背后的机制却如同蒙着面纱的神秘舞者，令人难以捉摸。尤其在炎症和纤维化通路调控方面，虽然临床前研究提示了潜在关联，但缺乏直接临床证据。正是这一科学盲点，促使英国贝尔法斯特团队开展了名为SiN-HF的前瞻性研究。

在心力衰竭的病理进程中，心肌纤维化和炎症反应如同两个推波助澜的暗流，加速着心脏功能的恶化。sST2（可溶性致癌抑制因子2）作为心肌应力的敏感指标，IL-6（白细胞介素-6）等炎症因子作为炎症风暴的使者，都被认为与心力衰竭的进展密切相关。而SGLT2抑制剂是否能够调控这些关键因子，进而影响心脏重构，成为该研究要解答的核心科学问题。

研究人员设计了一项为期26周的单臂前瞻性试验，招募46名符合指南指导的HF患者（最终40人完成全部检测），在基线及随访时分别进行超声心动图、血清生物标志物检测和生活质量评估。这些患者平均年龄67.2岁，左心室射血分数（LVEF）基线值为45.3%，其中仅5%合并糖尿病，这使得研究能更纯粹地评估SGLT2抑制剂对非糖尿病心衰患者的影响。

主要技术方法

研究采用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术检测sST2、IGFBP-1（胰岛素样生长因子结合蛋白1）、IL-1β、IL-4和IL-6等新型生物标志物；通过标准化超声心动图评估心脏结构和功能参数，包括GLS（全局纵向应变）和LVEF；使用KCCQ-12（堪萨斯城心肌病问卷）量表评估生活质量；所有统计分析使用SPSS 28.0完成。

研究结果

新型生物标志物分析

在五种被检测的新型生物标志物中，sST2表现出最显著的变化，其水平从基线40.4 pg/mL降至26.9 pg/mL，平均差异达-13.5 pg/mL（p<0.001）。这一发现具有重要临床意义，因为sST2是已知的心肌纤维化促进因子，其下降提示SGLT2抑制剂可能通过抑制心肌纤维化通路发挥心脏保护作用。

相比之下，其他炎症标志物如IL-1β、IL-6和IGFBP-1均未出现统计学显著变化。特别值得注意的是，IL-4在所有样本中均未达到可检测水平，这可能与检测方法的灵敏度或该细胞因子在心衰患者中的表达水平有关。

生物标志物与GLS(%)的相关性

虽然整体GLS未出现显著改善（13.9%至14.1%，p=0.803），但深入分析发现了一个有趣现象：IL-6的变化与GLS改善呈正相关（r=0.43，p=0.012）。这意味着IL-6水平下降越明显的患者，其心脏收缩功能改善越显著。

进一步亚组分析显示，这种相关性在非缺血性心肌病患者中更为明显（r=0.507，p=0.019），而在缺血性心肌病患者中未达统计学意义（r=0.305，p=0.289）。这一发现提示SGLT2抑制剂可能通过不同的机制通路影响不同病因的心衰患者。

新型生物标志物对GLS(%)改善的预测价值

研究定义了反向心脏重构（RCR）为GLS相对改善≥10%，共有13名患者达到此标准。ROC曲线分析显示，基线sST2水平对RCR具有良好的预测价值（AUC=0.773，p=0.008），当截断值为37.3 ng/L时，灵敏度达83%。而IL-6和IGFBP-1的预测价值均不显著。

新型生物标志物与LVEF(%)的相关性分析

在基线LVEF受损的29名患者中，SGLT2抑制剂治疗显著改善了LVEF（41.8%至44.1%，p<0.001）。sST2水平的变化与LVEF改善呈负相关（r=-0.412，p=0.02），即sST2下降越明显，LVEF改善越显著。这一发现进一步支持了sST2作为SGLT2抑制剂作用机制关键介质的假设。

标准生物标志物

与预期一致，SGLT2抑制剂显著提高了血细胞比容（41.4%至43.7%）和血红蛋白水平（14.1 g/dL至14.8 g/dL）。然而，NT-proBNP（N末端脑钠肽前体）、超敏C反应蛋白和HbA1c（糖化血红蛋白）等标准心衰标志物均未出现显著变化，这可能与研究样本量较小或随访时间不足有关。

生活质量结局

KCCQ-12评分显著改善（43.3至52.6，p<0.001），但这一改善与生物标志物变化或心脏功能参数无显著相关性，提示症状改善可能通过独立于心脏重构的机制实现。

讨论与结论

本研究首次在临床层面证实了SGLT2抑制剂对sST2的抑制作用，为理解该类药物的抗纤维化机制提供了直接证据。sST2作为IL-33/ST2通路的关键组分，其抑制可能减轻Ang-2（血管紧张素-2）驱动的不良心脏重构，这为SGLT2抑制剂的心血管保护作用提供了新的解释视角。

虽然整体炎症标志物未出现显著变化，但IL-6与GLS的相关性提示在特定患者亚群中可能存在抗炎机制。这一发现与ASS AIL-MI试验中IL-6抑制剂改善心肌存活度的结果相呼应，值得进一步探索。

研究局限性包括单臂设计、样本量有限和随访时间较短，且患者平均心衰病史达6年，可能限制了心脏重构的潜力。未来研究需要更大样本、更长随访时间和更细致的心衰亚型分析。

这项发表在《Cardiovascular Drugs and Therapy》的研究，通过精准的生物标志物检测与心脏影像学评估，揭示了SGLT2抑制剂作用机制的新维度，为个体化治疗策略的制定提供了重要科学依据。