磷酸二酯酶-4的抑制：一种实验性方法，用于克服罗通酮诱导的角膜6 Hz点燃小鼠模型中的药物耐药性癫痫

《Molecular Neurobiology》：Phosphodiesterase-4 Inhibition: An Experimental Approach to Overcome Drug Resistance in a Rotenone-Corneal 6 Hz Kindling Mouse Model of Drug-Resistant Epilepsy

PDE4 upregulation通过降低cAMP水平引发神经炎症和退行性病变，导致药物难治性癫痫（DRE）认知衰退。研究证实选择性PDE4抑制剂罗氟司特（ROF）在罗森none角膜点燃模型中显著缓解癫痫发作，改善认知功能，恢复GABA、谷氨酸等神经递质及血清素等单胺类神经递质水平，同时降低脂质过氧化（TBARS减少），提升抗氧化酶（过氧化氢酶、谷胱甘肽）活性，组织学证实神经保护作用。

　　

摘要

PDE4的上调会降低cAMP水平，从而导致细胞内信号传导紊乱和神经元过度兴奋。这会引发神经炎症和神经退化，可能由于持续的癫痫发作而导致药物难治性癫痫（DRE）患者的认知能力下降。罗氟米斯特（ROF）是一种能够穿过血脑屏障的选择性PDE4抑制剂，具有多种神经保护作用。因此，本研究在一种线粒体相关DRE模型——即罗丹明角膜点燃（RCK）模型中探讨了ROF的治疗潜力。瑞士白化小鼠被诱导进行罗丹明角膜点燃实验，持续15天以诱发DRE。实验前1小时给予罗丹明（2.5 mg/kg，腹腔注射），随后每天两次进行角膜电刺激（15 mA，20 V，6 Hz，持续3秒），两次刺激之间间隔4小时。使用标准的抗癫痫药物（ASMs）如普瑞巴林、左乙拉西坦、卡马西平、苯妥英和拉莫三嗪来验证耐药性。随后，耐药小鼠接受罗氟米斯特治疗（剂量分别为2.5 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg，口服）。治疗后再次验证耐药性，并进行认知行为测试。小鼠被处死后，对其海马体和大脑皮层进行神经化学、生化和组织学评估。由于使用ASMs时癫痫发作评分没有显著差异，因此确认了耐药性的存在。罗氟米斯特有效治疗了DRE，显著降低了癫痫发作的严重程度并提升了认知功能，尤其是在较高剂量下效果更明显。关键神经活性氨基酸（GABA、谷氨酸、色氨酸、谷氨酰胺）、单胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、血清素、Homovanillic酸）以及氧化应激（通过降低TBARS水平、增加过氧化氢酶活性和提高谷胱甘肽水平）的恢复与行为观察结果高度一致。组织学分析证实了其神经保护作用，凸显了罗氟米斯特在管理DRE方面的综合益处。作为PDE4抑制剂，罗氟米斯特通过减轻癫痫发作严重程度、改善认知功能和恢复神经化学异常，显著控制了DRE。其在RCK小鼠中调节氧化应激并提供神经保护的能力，表明其作为DRE新型辅助治疗的潜力。

图形摘要