AXIN1基因多态性调控帕金森病易感性与病理进展的跨种族研究：中国北方汉族与白种人群的证据

《Neurology and Therapy》：AXIN1 Polymorphisms Potentially Modulate Parkinson’s Disease Susceptibility: A Cross-Sectional Study in Northern Han Chinese and White Populations

本研究针对Wnt/β-catenin信号通路关键负调控因子AXIN1基因多态性（rs13337493和rs9921222）在帕金森病（PD）中的作用展开跨种族分析。通过整合中国北方汉族人群队列和国际帕金森病进展标志物计划（PPMI）白种人群数据，首次发现这两个位点显著增加中国人群的PD发病风险（rs13337493 A等位基因OR=1.320，rs9921222 T等位基因OR=1.351），且rs9921222对男性患者风险更高（OR=1.504）。在白种人群中，rs13337493与运动功能恶化（Hoehn & Yahr分期OR=2.775）及脑脊液DOPA水平升高（β=0.040）相关，提示AXIN1变异可能通过影响多巴胺能神经元代偿反应加剧疾病进展。该研究为AXIN1作为PD跨种族遗传标志物和潜在治疗靶点提供了重要证据。

　　

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为全球第二大 neurodegenerative disease（神经退行性疾病），其病理特征是中脑多巴胺能神经元的进行性丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集。尽管遗传因素在PD发病中占据重要地位，但不同人群的遗传背景差异使得风险基因的普适性仍待深入探索。近年来，Wnt/β-catenin信号通路因其在维持多巴胺能神经元存活和突触功能中的关键作用受到关注，而该通路的负调控因子AXIN1（axis inhibition protein 1）更被全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）列为PD候选基因。然而，AXIN1的具体遗传变异如何影响PD的易感性和临床表型，尤其在种族差异背景下的作用机制尚不明确。

为解答这一问题，青岛大学附属医院联合多家研究中心开展了一项跨种族研究，成果发表于《Neurology and Therapy》。研究团队聚焦于AXIN1基因的两个高频单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）位点——rs13337493和rs9921222，分别在中国北方汉族人群（479例PD患者 vs. 461例健康对照）和白种人群（606例PD患者 vs. 197例健康对照，数据源自PPMI数据库）中进行分析。通过病例对照设计，结合多维度临床指标与生物标志物检测，系统评估了这两个位点对PD风险、运动症状、认知功能及脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中多巴胺代谢产物的影响。

研究的关键技术方法包括：

1. 1.
   针对中国人群的PCR-RFLP（聚合酶链反应-限制性片段长度多态性）基因分型技术，确保SNP检测的准确性；
2. 2.
   利用PPMI数据库的全基因组测序数据提取白种人群基因型；
3. 3.
   采用多变量逻辑回归和线性回归模型（以年龄和性别为协变量）分析基因型与表型的关联；
4. 4.
   通过Bonferroni校正控制多重检验误差，显著性阈值设定为P_c<0.05。

主要研究结果

1. 中国北方汉族人群中AXIN1多态性与PD风险关联

在等位基因模型中，rs13337493的A等位基因（OR=1.320, 95% CI 1.052–1.653, P_c=0.036）和rs9921222的T等位基因（OR=1.351, 95% CI 1.045–1.747, P_c=0.042）均显著增加PD风险。性别分层分析进一步显示，rs9921222的风险效应在男性群体中尤为突出（OR=1.504, P_c=0.044），提示雌激素通路可能参与调控AXIN1的遗传效应。

2. 白种人群中AXIN1多态性与临床表型关联

虽然两个位点未显示与PD发病风险显著相关，但rs13337493与更严重的运动功能障碍密切相关：携带该风险变异的患者进入Hoehn & Yahr分期3期的风险显著升高（OR=2.775, P_c=0.036）。此外，rs13337493还与CSF中多巴胺前体物质DOPA水平升高相关（β=0.040, P_c=0.038），提示机体可能通过上调多巴胺合成代偿神经元损伤。

3. 多巴胺能神经元功能与影像学生物标志物

尽管AXIN1变异未显著影响DAT-SPECT（多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描）所示的纹状体多巴胺神经元活性指标，但其与CSF DOPA的关联暗示了AXIN1可能通过调节突触前代偿机制间接影响疾病进程。

结论与意义

本研究首次揭示了AXIN1基因多态性在PD中的跨种族异质性：在中国人群中主要贡献于疾病易感性，而在白种人群中更倾向于调控运动进展和代偿性病理反应。这种差异可能源于种族间连锁不平衡模式、环境因素或性激素水平差异。尤为重要的是，rs13337493与CSF DOPA的关联为AXIN1参与多巴胺能神经元代偿机制提供了直接证据，深化了对Wnt/β-catenin通路在PD中“双刃剑”作用的理解——既可能加速 neurodegeneration（神经退行性变），又可能触发内源性保护反应。

未来需通过更大样本的多中心研究和功能性实验（如调控AXIN1表达或引入患者来源的变异）验证其分子机制。本研究为PD的精准防治提供了新思路：AXIN1不仅可作为遗传风险评估指标，其调控的Wnt通路更可能成为延缓疾病进展的潜在靶点。