综述：双重NOP/MOP受体激动剂在疼痛管理中的治疗潜力

《Pain and Therapy》：The Therapeutic Potential of Dual NMR (NOP/MOP) Agonism in Pain Management

本综述深入探讨了双重NOP/MOP受体激动剂（NMR）这一新型镇痛药物的巨大潜力。传统μ-阿片受体（MOP）激动剂（如吗啡）虽能有效缓解中重度疼痛，但其滥用、呼吸抑制等严重副作用限制了临床应用。综述指出，激活伤害感受素/孤儿啡肽FQ肽（N/OFQ）受体（NOP）不仅能产生镇痛效应，更重要的是能有效对抗MOP激动引发的欣快感、耐受性和呼吸抑制等不良反应。临床前及早期临床研究均表明，双重NOP/MOP激动剂在提供强大镇痛效果的同时，具有更佳的安全性，有望为疼痛管理带来革命性突破。

　　

引言

疼痛是全球医疗卫生系统面临的重大挑战，尤其在美国，基于阿片类药物的疼痛管理已因广泛滥用、药物依赖和过量死亡而引发严重关切。临床医生面临的核心困境在于，如何在提供充分镇痛的同时，将潜在风险降至最低。虽然优先性μ-阿片受体（MOP）激动剂，如吗啡和羟考酮，通常是治疗中重度疼痛的必要选择，但其安全性问题构成了临床难题，因为医生可用的其他选择有限。一个前景广阔的研究方向是开发双重NOP/MOP受体（NMR）激动剂，这类化合物能同时激活伤害感受素/孤儿啡肽FQ（NOP）受体和MOP受体。

疼痛通路

疼痛感知是一个涉及外周和中枢神经系统结构动态相互作用的复杂过程。它始于伤害性感受器的激活，这些特殊的疼痛受体遍布全身，对有害的机械、热或化学刺激作出反应。激活后，伤害性感受器将刺激转化为电信号，沿着传入神经纤维（有髓鞘的Aδ和Aβ纤维以及无髓鞘的C纤维）传递到脊髓。外周上行神经纤维通过背根进入脊髓，并在背角与二级神经元连接，背角是疼痛处理的关键中继站。二级神经元将疼痛信号通过脊髓丘脑束传播至中枢神经系统，最终到达丘脑的特定核团。丘脑作为感觉信息到各个皮层和皮层下区域（如杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质（PAG）、基底节和大脑皮层区域）的主要“中继站”。

疼痛处理的一个关键方面涉及起源于大脑并向下投射到脊髓的下行调制通路。这些通路通过抑制或促进疼痛感知，对背角的疼痛信号传递施加显著控制。参与下行疼痛通路的脑区包括中脑的PAG、头端延髓腹内侧区（RVM）和脑桥的蓝斑（LC）。PAG尤其在下行疼痛控制的启动中扮演核心角色。来自PAG的神经元投射到RVM，RVM进而通过背外侧索（DLF）将投射发送到脊髓背角。LC也通过DLF投射到背角。这些下行通路通过调制背角神经元的活性来影响疼痛传递。

疼痛调制中的平衡系统

下行疼痛抑制的一个关键机制涉及内源性阿片肽（如内啡肽、脑啡肽、强啡肽以及新发现的N/OFQ肽）在大脑和脊髓的释放。这些肽与其相应的G蛋白偶联受体（GPCRs）——MOP、δ-阿片受体（DOP）或κ-阿片受体（KOP）结合，这些受体策略性地分布在疼痛调制网络中。吗啡、芬太尼和羟考酮等镇痛药主要通过MOP受体发挥其主要药理作用。这些药物对MOP的亲和力显著高于对DOP或KOP，并且对NOP受体没有亲和力。因此，优先性MOP激动是这些药物镇痛作用的主要机制，不幸的是，这也是这些药物不良反应的主要机制。

内源性情况下，MOP、KOP、DOP和NOP受体并非孤立运作。这些受体在物理上（形成异源二聚体）和功能水平上相互作用，发展出一种复杂的相互作用，共同贡献于最终的镇痛和生理效应。优先激活特定受体亚型（即MOP）可能导致阿片能传递的不平衡刺激，从而造成次优的疼痛控制并增加副作用风险。因此，寻找具有降低副作用特征的新型有效镇痛药的一个途径已转向那些对KOP、DOP或NOP受体具有平衡亲和力和效力的药物。这种方法认识到，同时作用于多个受体可能实现对疼痛通路更平衡的调制，从而带来增强的镇痛效果和更低的副作用。

经典阿片受体在疼痛调制中的作用：聚焦MOP

MOP受体在整个中枢和外周神经系统中均有表达。在外周水平，MOP受体位于伤害性感觉神经元（尤其是无髓鞘C纤维和薄髓鞘Aδ纤维）的末梢。这些受体通过直接抑制发炎或受损组织中伤害性感受器的兴奋性来调制疼痛。当内源性阿片类物质或外源性激动剂（如吗啡）结合后，MOP激活会降低细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，减弱电压门控钙通道（VGCCs）的活性，并增强钾电导，导致超极化和促伤害性物质（如P物质和CGRP）释放减少。

在脊髓中，MOP受体密集表达于背角，特别是I层和II层，在此处调节从初级传入纤维到次级投射神经元的伤害性传递。该水平的MOP激活会抑制突触前神经递质（如谷氨酸、P物质和CGRP）的释放，并抑制突触后兴奋性，从而减弱疼痛信号的上行传递。此外，脊髓MOP调节抑制性中间神经元的活性，并有助于从脊髓上中心招募下行疼痛抑制通路。

在大脑水平，PAG中MOP受体的激活会启动一个去抑制过程，最终导致疼痛感知降低。投射到RVM的PAG神经元受到GABA能神经元的抑制。当PAG中的MOP受体被激活时，偶联的G蛋白发生构象变化，导致α和βγ亚基解离。α亚基与腺苷酸环化酶相互作用，降低其活性，从而限制cAMP的产生，而βγ亚基减少钙内流并增强钾电导。这些变化导致神经元超极化和神经元兴奋性降低。这有效地诱导了PAG到RVM投射神经元的去抑制，使得后者能够放电。这些RVM神经元向下投射到脊髓背角，在此释放神经递质（包括5-羟色胺和去甲肾上腺素），并促进局部中间神经元释放脑啡肽。这一连串事件导致背角内产生抑制性信号，旨在减弱上传至大脑的疼痛信号。此外，在丘脑和皮层，MOP受体的参与改变了疼痛的感觉和情感维度，降低了与伤害性刺激相关的不愉快感和情绪困扰。

MOP受体是阿片类镇痛药的主要靶点。在中枢神经系统（CNS）中，MOP受体不仅存在于与疼痛感知相关的大脑区域，也存在于介导其他过程的区域。这些区域包括但不限于前额叶皮层、腹侧被盖区（VTA）、伏隔核和脑干。由于这种定位，它们的激活除了镇痛之外还具有广泛效应。例如，LC和杏仁核中MOP的激活与镇静和焦虑减轻有关。更严重的效应与奖励中心和呼吸系统中MOP的激活有关，MOP激动剂刺激这些区域的受体会导致欣快感/滥用潜力和呼吸抑制。

优先性MOP激动剂如吗啡、羟考酮、氢可酮和芬太尼通常是目前治疗中重度急性疼痛的唯一有效选择，但它们携带显著风险。例如，这些药物增加VTA多巴胺（DA）神经元的放电频率，导致伏隔核中大量释放这种神经递质，最终产生增强的奖励感和欣快感。欣快感可能驱使患者为了愉悦效应而寻求阿片类药物，最终导致滥用。

MOP受体的持续过度刺激会导致其快速脱敏和下调剂。这意味着受体反应性降低，需要逐渐增加药物剂量才能达到相同的镇痛或欣快效果（耐受性）。反复使用还会导致身体依赖，进而使停用这些药物变得复杂。突然停止这些药物会导致戒断症状，包括寒战/发热、出汗、痉挛和腹泻。因此，必须逐渐减量，这可能会在患者出现不良事件或药物获取中断时使情况复杂化，因为患者可能开始使用非法街头药物来治疗疼痛或戒断症状。在某些情况下，即使产品逐渐减量，患者仍可能出现显著症状，一些患者因为无法耐受戒断症状而最终长期使用这些优先性MOP激动剂。

随着慢性使用者增加剂量以维持效果，他们面临意外过量和使用寿命威胁的呼吸抑制（主要由脑干中的MOP受体介导）的风险增加。此外，停用阿片类药物会导致耐受性丧失，如果在戒断一段时间后恢复用药，则会增加呼吸抑制和过量的风险。特定人群发生阿片诱导性呼吸抑制（OIRD）的风险增加，包括病态肥胖者、非常年轻或非常年长者、患有睡眠呼吸暂停、特定神经肌肉疾病或罕见疾病者，或有肾功能或肝功能损害者。事实上，中度至重度肾和肝损害可使阿片类药物暴露量分别增加25-100%和50-400%。由于这些状况可能未被诊断或可能因感染、药物或其他因素而急性改变，患者可能经历高于预期的阿片类药物暴露和增加的呼吸抑制风险。同时服用阿片类药物与酒精以及苯二氮卓类药物、加巴喷丁类药物和其他CNS抑制剂，也可能显著增加呼吸抑制的风险。

除了这些更严重的不良事件外，优先性MOP激动剂还与其他副作用相关，包括镇静、痛觉过敏、烦躁不安、恶心、呕吐、便秘、瘙痒、性腺功能减退和尿潴留。

由于这些严重的副作用，护理标准对阿片类药物在临床实践中的使用实施了严格的限制。此外，出于安全考虑，临床医生和患者理所当然地不愿使用这些药物进行镇痛，可能导致疼痛控制不足。使用阿片类药物镇痛的风险以及因希望避免阿片类药物风险而导致疼痛治疗不足的风险，凸显了疼痛管理范式转变的迫切性，并表明开发以更平衡方式作用于该系统的的新型镇痛药的重要性。

NOP受体及其在疼痛管理中的作用

NOP受体属于GPCR超家族。与MOP、KOP和DOP受体类似，NOP激活通过Gi蛋白信号传导诱导神经元活性的净抑制效应。这涉及抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP水平降低和蛋白激酶A（PKA）活性下降。此外，NOP激活通过激活GIRK通道促进神经元超极化，并通过抑制VGCCs减少钙内流，从而抑制神经递质释放。这最终降低了神经元兴奋性和突触传递，影响一系列神经递质，包括谷氨酸、GABA、去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺。

如前所述，尽管与阿片肽（特别是强啡肽A）具有结构同源性，但N/OFQ不结合MOP、DOP和KOP，NOP也不被经典阿片受体家族的激动剂激活或被纳洛酮或纳曲酮等拮抗剂阻断。而且，NOP受体的激动作用具有与这些其他受体不同的药理效应，并且在某些情况下直接对抗它们，使得NOP-N/OFQ受体-配体系统在几个重要方面以不同方式运作。NOP受体在整个神经系统中的分布表明，NOP受体可能具有不同的功能，包括疼痛调制、奖励处理、情绪调节、学习和记忆。

NOP受体在疼痛中的作用得到了其在大脑疼痛相关区域高表达的支持，这些区域通常与MOP受体共定位，包括PAG、丘脑核、体感皮层、RVM、外侧臂旁核、脊髓和背根神经节。

NOP受体在疼痛调制中的作用已在脊髓和脊髓上水平进行了研究，强调NOP介导的调制似乎比MOP受体激活更为复杂。NOP在疼痛调节中的物种特异性作用也已明确；在啮齿类动物中，这些受体的激活在脑水平产生伤害感受，而在脊髓水平介导镇痛。然而，在非人灵长类动物中，NOP的刺激在脑和脊髓水平均能减轻疼痛。更重要的是，临床前研究支持NOP激动作用在伤害性、神经性和炎症性疼痛中的镇痛功效。在啮齿类动物中，NOP的激活在炎症性肠病、周围神经损伤和坐骨神经损伤模型中产生镇痛作用。在非人灵长类动物中，NOP激动在急性和慢性疼痛状态下均产生镇痛作用。值得注意的是，在神经性疼痛模型中镇痛效果比在伤害性疼痛模型中更明显，这与通常看到的MOP激动作用相反。

与MOP相反，临床前研究表明，NOP受体的激活缺乏动机效应，因为它不产生奖励或厌恶行为。更重要的是，NOP的刺激对抗对奖励性物质（如阿片类药物（即吗啡、羟考酮）、精神兴奋剂和酒精）的动机。这种效应似乎至少部分取决于NOP激动剂阻断滥用药物诱导的中脑边缘DA系统激活的能力。值得注意的是，啮齿类动物研究表明，NOP的刺激在条件性位置偏爱和自我给药实验中阻断了阿片类奖励，这可能源于NOP对抗MOP激动剂引起的伏隔核（NAc）中DA释放增加的能力。支持这一假设的是，微透析实验证明N/OFQ给药减弱了吗啡引起的细胞外DA水平的增加。NOP激动剂阻断服用阿片类药物动机的能力也在非人灵长类动物中得到证实。支持NOP激动剂抗成瘾特性的额外证据来自复发模型实验。这些研究表明，给予NOP激动剂可防止由应激或呈现先前与操作式药物自我给药相关的环境线索引发的药物使用恢复。NOP激动作用的另一个引人入胜但尚不清楚的效应是，如果与阿片受体激动剂同时给药，可以减弱阿片耐受性。例如，在一项啮齿类动物热板研究中，显示吗啡的同时脑室内和海马内给予N/OFQ，显著减弱了吗啡耐受性的发展而不影响镇痛。有趣的是，给予NOP拮抗剂也能减弱阿片耐受性的发展，这表明NOP与其他阿片受体之间存在复杂的相互作用。

NOP受体也在应激反应、奖励处理、情绪调节和认知的关键脑区表达，如杏仁核中央核、终纹床核、下丘脑外侧部、VTA、NAc、内侧前额叶皮层以及一些脑干区域，包括LC和中缝背核。关于应激，已表明NOP的激活增强了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的活性。具体来说，刺激NOP后可以观察到应激激素促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮的血浆水平升高。相反，在下丘脑外水平，NOP的刺激导致应激减轻和焦虑减少。这些效应在高度应激条件下（如束缚应激或药物戒断）似乎特别显著。NOP介导的下丘脑外抗应激效应似乎取决于其引起对促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统（大脑中应激的主要介质之一）的功能性拮抗的能力。

总体而言，NOP系统通过其与MOP系统相比复杂且常常对抗的作用，有助于疼痛的非稳态调节，并且似乎代表了一种防止耐受性、身体依赖和其他不良反应发展的保护机制。

共同激活NOP和MOP受体：双重NOP/MOP激动在疼痛管理中的证据

尽管有上述优点，但用选择性激动剂单独靶向NOP受体并未被证明是优越的疼痛管理策略，并且与副作用（包括镇静）相关。同时激活NOP和MOP受体为实现强效镇痛同时减轻与优先性MOP或NOP激动相关的不良反应提供了一种更有前景的方法。

迄今为止，只有少数分子被开发为对NOP和MOP受体具有平衡活性的双重NMR激动剂。塞拉诺多醇和BPR1M97是NOP和MOP受体的完全激动剂，而AT-121、BU08028、BU10038、SR16835和SR16435是双功能部分激动剂，以高亲和力激活NOP和MOP。SR14150也作为NOP和MOP受体的部分激动剂发挥作用，而SR16835在NOP受体显示完全激动作用，但在MOP受体仅显示部分激动作用。

一个显示对NOP和MOP受体有激动作用且已在临床使用很长时间的有趣化合物是丁丙诺啡。在药理学水平上，该化合物通常被描述为部分MOP激动剂、KOP拮抗剂和DOP激动剂/拮抗剂（取决于所使用的测定法）。然而，最近的研究表明，丁丙诺啡也可能作为低亲和力的NOP部分激动剂发挥作用。临床前数据证明，丁丙诺啡的镇痛作用及其减少酒精和可卡因消耗的能力可被选择性NOP拮抗剂阻断。然而，由于丁丙诺啡对NOP的亲和力低（至少比MOP低70倍），在治疗剂量下该受体是否对其临床效应有贡献是有争议的。事实上，在灵长类动物中的NOP拮抗剂研究表明，NOP受体未被充分激活以改变丁丙诺啡的镇痛、呼吸抑制和瘙痒特性。由于这些证据，丁丙诺啡可以被视为一种双重NMR激动剂，因为与上述其他分子不同，其对MOP和NOP的亲和力高度不平衡，偏向于前者。大量临床前数据已证明，双重NMR激动在各种疼痛类型中产生镇痛作用，且副作用有限。在非人灵长类动物研究中，一种部分NOP/MOP激动剂在急性和炎症性疼痛模型中显示出强效的、剂量依赖性的疼痛缓解。这包括在温水甩尾试验中增加甩尾潜伏期，以及在辣椒素诱导的异常性疼痛模型中降低超敏反应。类似地，已显示NOP/MOP激动产生的抗伤害作用与优先性MOP激动剂芬太尼相似，并且抗伤害作用由NOP和MOP受体的活性共同驱动。与MOP激动剂在神经性疼痛中效力低于伤害性疼痛相反，双重NMR激动剂在神经性疼痛中的效力大约是其在伤害性疼痛中效力的10倍。双重NOP/MOP激动与MOP激动常见的副作用（包括运动障碍或痛觉过敏）无关，并且重要的是，与单独的优先性MOP激动副作用无关。此外，使用选择性NOP拮抗剂或阻断MOP的纳曲酮进行的研究证实，两种受体都贡献于双重NMR激动剂的镇痛作用。同样重要的是，尽管优先性MOP和NOP激动单独产生镇静作用，但双重NOP/MOP激动剂未见此副作用，再次表明MOP和NOP之间存在复杂的相互作用，导致与两种机制相关的副作用减弱。

临床前证据还表明，双重NMR激动与较少的奖励效应相关。在大鼠和灵长类动物的静脉自我给药研究中，双重NMR治疗显示出降低的强化特性，反映为与优先性MOP激动剂海洛因或芬太尼相比，杠杆按压次数更少。探索双重NMR激动剂对其他滥用药物效应的进一步研究表明，给予这些化合物显著降低了经过药物自我给药训练的啮齿类动物对可卡因和阿片类药物摄入的动机。与这些发现一致，另一项研究报告称，双重NMR激动减弱了吗啡诱导的奖励，如通过小鼠条件性位置偏爱实验测量。此外，在非人灵长类动物中，预先给予一种双重NMR部分激动剂减弱了羟考酮的强化效应。在大鼠中研究双重NMR激动剂的内部刺激特性的药物辨别实验提供了NOP在调节MOP相关效应中作用的证据，表明MOP拮抗剂纳洛酮减少了双重激动剂的吗啡样身体依赖性，而通过给予拮抗剂阻断NOP则增强了它们。这些发现表明，NOP受体激活在减弱双重NMR激动剂的吗啡样效应中起着关键作用。

多项研究的结果表明，双重NMR激动与比MOP激动更少的身体依赖相关。在小鼠中，短期（2天）或长期（4周）双重NMR激动剂治疗产生的纳洛酮催促戒断体征显著少于吗啡。在非人灵长类动物中，短期（3天）双重NMR激动剂治疗后观察到类似结果。另一项研究证明，NOP激动可能减弱与MOP激动相关的身体依赖。在用双重NMR激动剂、吗啡或载体治疗后，在野生型小鼠（NOP+/+）和基因敲除小鼠（NOP-/-）中评估戒断行为（跳跃）。在给予纳洛酮后，双重NMR预处理的基因敲除小鼠（缺乏NOP）的戒断症状比野生型小鼠更严重，这表明NOP介导了针对阿片诱导的身体依赖发展的生理保护效应。证据还表明，双重NMR激动与比优先性MOP激动更少的镇痛耐受相关。在神经性疼痛的啮齿类动物模型中，双重NMR激动剂治疗后第22至26天之间对冷板测试产生耐受。对于效力相似的吗啡剂量，在第11天之前就完全产生了耐受。

最后，具有潜在至关重要的临床重要性的是，来自啮齿类动物和非人灵长类动物的数据表明，双重NMR激动剂的镇痛和呼吸抑制之间的治疗窗比MOP激动剂更宽。在大鼠和非人灵长类动物的伤害性疼痛模型中，与等效镇痛剂量的MOP激动剂芬太尼相比，双重NMR激动在高效镇痛剂量下不会诱发呼吸抑制。此外，一项在大鼠中使用选择性NOP受体拮抗剂J-113397或MOP受体拮抗剂纳洛酮的研究证明，内在的NOP受体激动剂活性对抗并限制了与MOP受体激活相关的呼吸抑制效应。具体来说，预先给予J-113397显著改变了双重NMR激动剂的效应，导致pO₂降低和pCO₂水平升高，这些呼吸变化与等效镇痛剂量的芬太尼诱导的变化相当。呼吸抑制效应可以通过额外给予纳洛酮完全逆转。减弱阿片诱导的呼吸抑制的能力代表了一个巨大的未满足的临床需求。

结论

在美国，疼痛管理仍然是一个临床和公共卫生挑战。临床医生在疼痛管理中面临的一个关键挑战是在提供充分疼痛缓解的同时，将可能的伤害降至最低。因此，患者和临床医生常常陷入非阿片类疼痛管理不足与使用吗啡和羟考酮等优先性MOP激动剂的显著风险之间的两难境地，这些药物即使在短期治疗（如术后环境中）也可能引发一系列不良事件。这些药物在提供强效镇痛的同时，会引起MOP受体的超生理激活，进而导致从轻微（即恶心、便秘）到危及生命的副作用的发生。欣快感、耐受性、身体依赖以及进展为阿片使用障碍（OUD）是这些药物最严重的不良事件之一。更重要的是，优先性MOP激动剂因其诱发呼吸抑制的能力而具有狭窄的治疗窗，显著增加了过量的风险。因此，当前疗法的局限性以及由此产生的治疗差距，凸显了对更有效、更安全的镇痛药的需求。

一个前景广阔的途径聚焦于开发双重NMR激动剂，这类新型化合物同时靶向NOP和MOP受体。NOP受体在脊髓的激活通过抑制背角初级传入纤维的神经递质释放和降低背角神经元的兴奋性来诱导镇痛。在猴子中也描述了NOP激动剂的脊髓上镇痛效应。更重要的是，已表明NOP激活调节MOP介导的不良效应，包括通过抑制VTA中的多巴胺能神经元活性来减少MOP诱导的欣快感，以及降低滥用倾向和呼吸抑制。NOP的调制作用得到了啮齿类动物和非人灵长类动物临床前研究结果的支持，这些研究表明NOP激动不仅在各种疼痛模型（伤害性、神经性和炎症性疼痛）中产生镇痛作用，而且减轻了MOP介导的不良效应，包括阿片类奖励寻求行为、耐受性发展和戒断症状。NOP受体参与这些调制作用已通过拮抗剂研究得到验证。例如，啮齿类动物研究表明，给予NOP拮抗剂会导致优先性MOP激动剂给药诱导的呼吸抑制增加，突显了NOP受体激活在对抗这种副作用中的生理作用。

因此，双重NMR激动剂的开发代表了一类有前景的新药，旨在实现强效镇痛，同时减轻与优先性MOP激动相关的不良反应。

临床前研究已证明在各种疼痛模型中有效的镇痛作用，与优先性MOP激动剂相比，滥用潜力降低，呼吸抑制的治疗窗更宽。更重要的是，来自不同2期研究的早期临床数据支持这些发现。在一项针对非依赖性娱乐性阿片使用者（无药物依赖）的随机交叉试验中，将一种双重NMR与氢吗啡酮和安慰剂进行比较，显示治疗剂量的双重NMR在主要终点“药物喜好度”上与安慰剂无显著差异。最高剂量产生的喜好度评分与低剂量氢吗啡酮（8毫克）相当，但显著低于高剂量氢吗啡酮（16毫克），支持双重NMR具有较低滥用潜力的结论。在一项评估单剂量双重NMR对健康志愿者呼吸效应的1期临床试验中，Dahan等人发现了呼吸抑制存在天花板效应的证据。该