甲硝唑跨物种药代动力学的mPBPK模型与异速缩放整合分析

《The AAPS Journal》：Metronidazole Pharmacokinetics Across Species: Meta-Analysis Integrating Allometric Scaling and Minimal Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling

本刊推荐：为解决甲硝唑(MTZ)在人类与兽医领域药代动力学(PK)参数跨物种预测难题，研究人员采用最小生理药代动力学模型(mPBPK)联合异速缩放技术，整合13种物种静脉(IV)和10种物种口服(PO)给药数据。研究发现MTZ的清除率(CL)和分布容积(VSS)与体重(BW)高度相关（R2>0.95），组织-血浆分配系数(Kp)均值0.86，口服生物利用度(F)均值0.73。该模型成功量化MTZ跨物种处置规律，为抗生素剂量转换提供理论依据。

　　

在人类与兽医临床实践中，甲硝唑(Metronidazole, MTZ)作为对抗厌氧菌和原虫感染的核心药物已应用逾半个世纪。然而，其药代动力学参数在不同物种间存在显著差异，给跨物种剂量换算带来巨大挑战。传统异速缩放(Allometric Scaling)虽能通过体重预测部分参数，但无法精确描述药物在生物体内的空间分布动态。尤其对于像MTZ这类生物药剂学分类系统(BCS) I类（高溶解性、高渗透性）药物，其组织分布特性与清除机制的种属差异尚未被系统量化。

为解决这一问题，Fatma K?r与William J. Jusko团队创新性地将异速缩放理论与最小生理药代动力学模型(minimal Physiologically-Based Pharmacokinetic, mPBPK)相结合，对21个物种的MTZ药代动力学数据进行全景式meta分析。研究者通过PubMed系统检索1965-2025年间1,108篇文献，筛选出高质量静脉(IV, n=13)和口服(PO, n=10)给药数据，采用Web Plot Digitizer数字化血浆浓度-时间曲线，并利用ADAPT 5软件进行非线性回归分析。

关键技术方法包括：1）基于体重的异速缩放方程预测心输出量(Q_CO)和血容量(V_b)；2）建立单组织室mPBPK模型描述药物处置；3）联合拟合IV/PO数据估算物种特异性参数（吸收速率常数k_a、生物利用度F、组织分配系数K_p、清除率CL）；4）使用PKanalix进行非房室分析验证参数一致性。

研究结果

异速关系验证

MTZ的CL和V_SS与体重呈现显著异速缩放关系（R²分别为0.957和0.969），幂指数分别为0.97和0.87。心输出量(Q_CO=0.235·BW^0.75)和血容量(V_b)的预测方程同样高度精确（R²>0.99），为模型提供可靠生理参数基础。

静脉给药模型拟合

单组织室mPBPK模型成功捕捉11个物种IV给药的二指数下降特征（分布相约3小时，消除相半衰期1.86-7.7小时）。当采用通用K_p值(0.792)时，除山羊和绵羊（需特异低K_p值0.177-0.282）外，模型均能良好拟合数据。联合拟合显示V_SS稳定在0.807 L/kg，CL范围1.18-5.10 mL/min/kg（人类最低，牛最高）。

口服-静脉联合拟合

10个物种的PO数据表明MTZ吸收迅速（T_max<2小时），IV/PO末端斜率平行证明无翻转-flop现象。联合拟合获得物种特异性参数：K_p范围0.55-1.44（均值0.86），F范围32%-100%（均值73%），吸收速率常数(F·k_a)与体重无关（幂指数0.082）。反刍动物（牛F=35%）因瘤胃微生物降解作用呈现较低生物利用度。

C_max一致性分析

归一化峰浓度(C_max/Dose)在绝大多数物种中稳定在1.0 kg/L附近（除大鼠和牛异常值），冷血动物数据亦符合该规律，进一步证实MTZ跨物种暴露量的一致性。

讨论与结论

本研究通过MAMA (mPBPK Allometric Meta-Analysis)框架揭示MTZ在BCS I类药物中的典型特征：近乎体重比例依赖的CL、相对保守的K_p值以及种间差异较小的吸收动力学。特别值得注意的是，除反刍动物外，MTZ在鸟类、哺乳类乃至爬行类中均呈现相似的分布模式，这为理解其广谱抗菌活性提供药代动力学基础。

针对MTZ在食品动物中的禁用争议，研究指出其残留风险可通过基于体重的剂量调整控制（如火鸡CL随年龄下降至1.2 mL/min/kg）。模型预测的多次给药浓度曲线（15 mg/kg负荷剂量+7.5 mg/kg每日两次）显示血药浓度可覆盖多数厌氧菌MIC值（0.25-8 μg/mL），为临床给药方案优化提供依据。

该研究的创新性在于建立首个跨21个物种的MTZ mPBPK数据库，不仅验证了传统异速缩放模型的局限性（如绵羊/山羊的特异分布），更通过生理模型实现从小鼠到马的精准外推。发表于《The AAPS Journal》的这项成果，为抗生素的跨物种剂量转换树立了新方法论标杆，对兽药研发和公共卫生政策制定具有重要指导意义。