综述：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在非肿瘤适应症扩展新时代的肝脏效应、潜在药物性肝损伤及其他肝脏安全性考量

《Drug Safety》：Hepatic Effects, Potential Drug-Induced Liver Injury, and Other Liver Safety Considerations of Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy in the New Era of Expanding Non-oncology Indications: Literature Review and Expert Consensus

本综述由国际药物开发创新与质量联盟（IQ Consortium）药物性肝损伤（DILI）工作组联合学术界和监管机构专家共同撰写，系统阐述了CAR-T疗法相关的肝脏效应，重点区分了细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HLH）引起的预期肝损伤与药物性肝损伤（DILI）、乙肝病毒再激活（HBVr）等其他病因，并首次提出了CAR-T治疗后肝脏检查异常的系统性评估框架，为拓展至自身免疫病等非肿瘤适应症的风险效益评估提供了重要指导。

　　

引言

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种快速发展的关键治疗类别，最初开创用于血液系统恶性肿瘤，目前正被开发用于治疗实体瘤和非恶性免疫介导的疾病。CAR-T疗法具有一些相对独特的毒性，这些毒性除了潜在的药物性肝损伤（DILI）和乙肝病毒（HBV）再激活外，还会影响肝脏。随着CAR-T疗法扩展到获益-风险特征不同的领域，如自身免疫性疾病或其他非肿瘤适应症，改进对肝脏效应的表征和识别至关重要。

肝脏效应的发生率

CAR-T治疗后肝脏效应非常常见。任何级别的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高发生率在7%至54%之间，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高在14%至69%之间。≥3级的ALT和AST升高发生率相对较低，分别约为2%和6%。这些升高通常是轻度至中度的，通常不超过正常值上限（ULN）的5倍，这是国际公认的急性DILI诊断共识阈值。总胆红素（TBIL）和碱性磷酸酶（ALP）的变化较少报告。当前不良事件（AE）报告方法可能导致肝脏效应报告不足，例如，当肝脏检查变化被归入CRS等综合诊断时。

细胞因子释放综合征（CRS）中的肝脏效应

CRS是CAR-T治疗后一种众所周知的早期毒性反应，估计发生率为54%至91%。肝功能障碍是3级或4级CRS中最常见的器官功能障碍，影响约64%的患者。肝脏检查变化通常与CRS同时发生或紧随其后出现，中位峰值时间在CRS发作后1至5天。ALT/AST升高的程度与CRS的严重程度成正比。在严重CRS中，AST的升高往往超过ALT，这与心脏衰竭或缺血性肝损伤的模式一致，可能源于低血压、低心输出量或低氧血症导致的肝低灌注。这些变化通常在CAR-T输注后一个月内缓解，通常在CRS解决后7天内恢复。

免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（IEC-HLH）中的肝脏效应

IEC-HLH是CAR-T治疗后一种相对罕见但严重的高炎症综合征，发生率约为3.5%。其标志是铁蛋白显著升高（通常>10,000 ng/mL，甚至>50,000 ng/mL）。≥3级（>5x ULN）的氨基转移酶升高是IEC-HLH最常见的表现之一，几乎所有病例都会出现。与CRS相比，IEC-HLH中的肝酶升高幅度通常更大，并且没有一致的AST/ALT模式。TBIL升高也更为常见，超过50%的患者TBIL高于ULN，约33%的患者TBIL > 2x ULN，可能超过>5x ULN。IEC-HLH的中位发生时间在CRS发作后4-14天，可持续约5天。当CRS缓解时肝酶持续升高可能提示IEC-HLH的发展。

CAR-T治疗后的其他肝脏效应

除了CRS和IEC-HLH，还有病例报告描述了与CAR-T治疗相关但未同时报告CRS或IEC-HLH的肝脏效应，包括治疗相关的急性肝衰竭、肝窦阻塞综合征、早期免疫相关性肝炎以及治疗后长达2年的氨基转移酶升高，但这些报告的临床细节和因果关系评估有限。上市后安全数据也提示了罕见的归因于CAR-T治疗的肝毒性病例。

CAR-T疗法后的药物性肝损伤（DILI）

CAR-T治疗后出现的许多肝脏效应很难直接归类为典型的DILI。直接DILI可能发生在CAR-T细胞通过特异性识别与其靶抗原结合并对表达该抗原的非靶组织（如胆管上皮细胞）产生细胞毒性作用时，但通过临床前评估，这种情况较为罕见。在CAR-T治疗后出现肝酶升高和/或胆红素升高而无其他明确解释的情况下，诊断特质性DILI极具挑战性，因为需要排除CRS、IEC-HLH、感染、其他肝毒性药物等多种混杂因素。

CAR-T治疗后肝脏检查异常的推荐评估

对于CAR-T治疗后出现肝脏检查异常的患者，建议采用系统化的评估方法。首先应进行详细的病史询问和体格检查，重点关注感染迹象、心脏功能、用药史（尤其是预防和治疗CRS/IEC-HLH的药物）。一线检查应包括全面的肝脏生化、凝血功能、血常规、铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）检测，以及针对HBV、HCV、HAV、HEV、EBV、CMV等病毒的筛查。影像学检查（如多普勒超声、CT或MRI）有助于排除其他病因。若诊断仍不明确，尤其是出现非典型或严重的肝脏损伤时，应考虑肝活检以明确组织学改变。评估流程应旨在区分预期的CRS/IEC-HLH相关肝损伤与其他原因，如感染性肝炎、DILI、缺血性肝损伤、原有的慢性肝病急性发作等。

预测CAR-T肝毒性：临床前风险评估

目前有一系列临床前模型和工具可用于评估工程化T细胞相关的毒性，但这些模型并非专门为评估CAR-T诱导的肝毒性而开发。一些体内模型在评估疗效终点的同时也评估了CAR-T细胞的肝毒性，但这些发现对人类的可转化性尚不清楚。虽然新的体内毒理学模型已被开发用于解决靶上/脱瘤毒性，但其适用性和可行性仍需确认。RNAscope原位杂交（ISH）等技术可用于临床前评估正常人体组织中低水平抗原表达，作为CAR-T安全性/毒性临床前筛查模型的补充。总体而言，现有的评估CAR-T诱导肝毒性风险的临床前策略并不完善，在首次人体试验中需认识到其局限性。

在非肿瘤适应症新时代扩大对肝脏效应的理解

CAR-T疗法用于治疗自身免疫性疾病等非肿瘤适应症，可能为了解其肝脏效应提供更好的视角。与经过大量预处理的肿瘤患者相比，自身免疫性疾病患者的免疫系统可能正常或过度活跃，免疫功能不全的程度较轻。此外，非肿瘤适应症的CAR-T治疗方案通常使用较低剂量的CAR-T细胞，且缺乏可能释放促炎细胞因子的肿瘤微环境，这可能会减少CAR-T治疗伴随的全身炎症，从而更好地检测和表征CAR-T后的肝脏效应。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）关于CAR-T用于自身免疫性的建议包括了肝脏相关的资格标准和基线时肝脏状态的严格评估，这有助于更好地表征非恶性疾病患者中CAR-T治疗后的肝损伤。

结论

CAR-T疗法通过其特定的毒性（如CRS、IEC-HLH）、用于处理毒性的伴随药物的不良反应、潜在的DILI以及病毒性肝炎再激活等，产生广泛的肝脏效应。许多肝毒性是CAR-T疗法特有的。随着CAR-T项目进入获益-风险特征不同的领域，对肝脏效应进行清晰表征至关重要。通过提出对常规、非典型肝效应或临床肝损伤的结构化评估方法，本综述旨在帮助临床开发项目评估肝脏安全性信号，并为在这一快速扩展的治疗领域优化患者管理提供信息。