MDMA的耐受机制：血清素、催产素以及依赖于迷走神经的肠-脑轴

《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》：MDMA’s resilience mechanisms: serotonin, oxytocin, and a vagus nerve-dependent gut-brain axis

MDMA在创伤后应激障碍（PTSD）治疗中的潜在机制及风险分析。研究显示未受污染MDMA使用者创伤后心理压力更低、社交能力更强，其作用机制涉及迷走神经介导的肠-脑轴调控血清素和催产素释放，但FDA因研究设计缺陷、疗效持久性及心血管风险拒绝批准。长期使用MDMA存在神经毒性、心血管问题等风险，未来需优化治疗策略以平衡疗效与安全性。

　　

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MDMA（3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺），通常被称为摇头丸或molly，在派对和节日中广泛使用，因为它能增强感官知觉、带来愉悦感、促进共情和社交联系。最近的临床研究探讨了MDMA在创伤后应激障碍（PTSD）中的潜在作用，认为促社会性激素（如催产素）的释放可能有助于创伤处理并减轻长期痛苦。然而，2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）拒绝批准将MDMA用于PTSD的心理治疗，理由是对研究设计（双盲性、预期效应、心理治疗方法）、疗效的持久性以及安全风险（包括心血管问题和滥用潜力）存在担忧 [1。

海法大学的研究人员 [2] 最近对2023年10月7日在SuperNova音乐节发生的哈马斯袭击事件中的772名幸存者进行了评估——其中约三分之二的人使用了MDMA、LSD（麦角酸二乙酰胺）、大麻或裸盖菇素等物质。在这些人中，99名服用了纯MDMA的幸存者表示感到压力较小、更愿意参与社交活动、睡眠质量更好，心理痛苦也比216名未使用过这些物质的幸存者少。相比之下，68名使用过大麻和/或酒精的幸存者表现出更高的痛苦程度、更多的PTSD症状和更差的睡眠质量。值得注意的是，尽管在事件发生期间没有行为差异，但MDMA使用者在事件后的社交应对能力更强，这表明MDMA引发的血清素和催产素释放可能增强了社交联系和心理韧性——这些假设值得在PTSD治疗中进行进一步研究（见图 1）。

图1

MDMA通过迷走神经依赖的肠道-大脑轴增强心理韧性。对2023年10月7日SuperNova音乐节772名幸存者的分析显示，服用纯MDMA的人在哈马斯袭击后感到压力较小、社交互动更多、心理痛苦减轻、睡眠质量更好。而未使用过这些物质的参与者以及使用过大麻/酒精的人则表现出更高的痛苦程度、更多的PTSD症状和更差的睡眠质量。MDMA的作用涉及血清素和催产素，最新证据表明MDMA能在肠道中刺激这两种激素的释放，激活迷走神经介导的肠道-大脑轴，从而增强抗压能力。该图由BioRender.com制作。

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人口层面的数据也支持这一观点。在美国的调查分析中，使用MDMA/摇头丸和裸盖菇素与较低的自杀念头和心理痛苦几率相关，而LSD的相关性略高——这凸显了进行因果研究和谨慎制定政策的必要性 [3]。在另一项研究中，终生使用MDMA与终生、过去一年以及过去一年内重度抑郁发作的几率显著降低有关，裸盖菇素也有类似的效果 [4]。虽然这些发现都是观察性的，但总体上表明MDMA可能有助于增强人类的抗压能力和创伤韧性，不过仍需进一步明确其作用机制。

从机制上看，MDMA通过促进血清素的释放和抑制其再摄取来提升其水平，从而改善情绪、减轻焦虑并增强情绪处理能力 [1]。由于体内90%以上的血清素存在于肠道中，肠道-大脑之间的交流可能是这些效果的原因之一。在我们的研究中，MDMA预处理可以保护小鼠免受慢性压力引起的脾肿大、快感缺失行为和白细胞介素-6（IL-6）升高；同时还能改变肠道微生物群并降低血浆中的N-ε-甲基-L-赖氨酸水平，这些变化与IL-6的水平呈负相关 [5]。重要的是，膈下迷走神经切断术会消除MDMA在慢性压力下的抗压效果 [67, 8]。鉴于迷走神经在脑-身体交流中的核心作用 [9，这些发现强调了迷走神经依赖的肠道-大脑通路作为MDMA抗压机制的重要性。

MDMA还能刺激催产素的释放——这种激素有助于促进社交联系、建立信任和增强情感开放性，从而减轻压力并促进创伤处理 [1Limosilactobacillus reuteri 通过肠内分泌细胞分泌催产素，揭示了微生物群对宿主健康的积极作用 [10。此外，大鼠的膈下迷走神经切断术显著降低了基础状态和MDMA诱导的血浆及下丘脑中的催产素水平，这进一步强调了迷走神经在MDMA催产素效应和抗压作用中的作用 [11

长期使用MDMA存在风险，包括神经毒性、高热、低钠血症、心血管疾病、精神疾病、认知障碍、成瘾和血清素综合征，这些风险可能增加死亡率 [1, 12。由于MDMA的抗压效果似乎依赖于迷走神经介导的肠道-大脑通路，因此益生菌、益生元、合生元或迷走神经刺激等替代方法可能带来类似的好处，同时减少不良反应 [1。

总之，多项证据表明，MDMA通过调节血清素、催产素和迷走神经依赖的肠道-大脑通路来增强抗压能力，从而缓解抑郁症状并提高应激耐受性。虽然MDMA在PTSD等创伤相关疾病的治疗中具有潜力，但它也存在显著的安全问题（如心血管风险和滥用潜力） [1, 12。未来的研究应优化剂量、明确作用机制，并开发既能保持抗压效果又能最小化危害的策略。