风险叠加对COVID-19医疗资源利用的影响：一项基于真实世界数据的回顾性队列研究

《Infectious Diseases and Therapy》：Impact of Risk Stacking on COVID-19–Related Healthcare Utilization: A Real-World Retrospective Cohort Study

本研究针对多病共存（即“风险叠加”）对COVID-19相关医疗资源利用（HCRU）的影响这一关键问题，利用美国Optum Clinformatics?数据库，对超过1060万成年人进行了回顾性队列分析。研究发现，患有多种非免疫抑制性高危合并症的年轻成年人，其COVID-19相关住院、急诊/急救（ED/UC）及门诊就诊风险，甚至高于仅患有免疫抑制性疾病或≥65岁而无合并症的个体。研究证实，风险叠加会显著增加各年龄段人群的HCRU风险，强调了扩大疫苗接种和治疗推荐范围对于减轻任何年龄段高危人群重症COVID-19负担的至关重要性。

　　

在全球范围内，SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2型）感染导致的COVID-19（冠状病毒病2019）其临床表现谱广泛，从无症状感染到需要住院、甚至死亡的重症疾病不等。年龄、基础健康状况和疫苗接种状态是影响疾病严重程度的关键风险因素。美国疾病控制与预防中心（CDC）根据现有证据将导致重症COVID-19的高风险（HR）基础疾病分为三类：证据确凿的高风险（HR-Conclusive）、提示性高风险（HR-Suggestive）和证据混杂（Mixed Evidence）。其中，免疫抑制状态（IC）和医源性免疫抑制是证据确凿的高风险因素，而高龄则是公认的最强风险因素。

然而，尽管单个风险因素与重症COVID-19的关联已被广泛认知，但对于多病共存（Multimorbidity），即“风险叠加”——指个体同时存在两种或以上慢性健康状况——如何影响疾病严重风险，目前证据有限。据估计，全球约三分之一的成年人以及超过一半的慢性病患者患有多病共存。COVID-19疫苗和抗病毒治疗是降低SARS-CoV-2感染公共卫生影响的关键策略，但近年来疫苗接种率和抗病毒药物使用率均处于较低水平。鉴于多病共存的高流行率以及单一条件已确立的风险，量化多种条件并存所带来的累积风险至关重要，尤其是对于那些无免疫抑制且年龄低于65岁的人群，从而鼓励采取疫苗接种和治疗等干预措施以降低风险。

为此，研究人员在《Infectious Diseases and Therapy》期刊上发表了一项研究，旨在评估风险叠加对成年人，特别是较年轻的非免疫抑制人群（18-49岁和50-64岁）COVID-19相关住院、ED/UC就诊和门诊就诊发生率的影响，并与免疫抑制个体和≥65岁人群进行比较。选择免疫抑制类别和≥65岁人群作为基线比较对象，是因为现有临床指南已优先推荐这些人群进行COVID-19疫苗接种和治疗。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项大规模回顾性非干预性队列研究。该研究主要利用了来自美国Optum Clinformatics?数据市场的经裁定的医疗和药房索赔数据，这是一个包含超过8400万覆盖全美50个州人群的去标识化行政健康索赔数据库。研究纳入了截至2023年1月15日年龄≥18岁、且在健康计划中连续参保≥2年（允许最多45天的保险续保延迟）的个体。排除标准包括：在医疗资源利用评估开始前90天内有确诊的COVID-19诊断，或缺少患者性别或出生日期数据。研究评估期为2023年1月15日至6月24日，此时XBB变异株是主要流行株。研究的关键技术方法包括：基于CDC高风险分类标准（证据确凿的免疫抑制[IC]、证据确凿的非免疫抑制、提示性高风险、证据混杂、无高风险条件）对个体进行风险分层；利用国际疾病分类第十版临床修订（ICD-10-CM）诊断代码识别合并症；使用多变量Cox比例风险回归模型评估不同风险类别和合并症数量对COVID-19相关住院、ED/UC就诊和门诊就诊风险的调整后风险比（aHzR）及其95%置信区间（CI），并对年龄、性别、疫苗接种状态和距末次疫苗接种时间等变量进行了调整。

研究结果

人口特征与合并症流行情况

本研究共纳入10,631,427名个体。其中，18-49岁、50-64岁和≥65岁年龄组分别占30.2%、18.0%和51.7%。超过786万（73.6%）个体至少患有一种高风险疾病。多病共存现象随年龄增长而显著增加，在18-49岁、50-64岁和≥65岁年龄组中，患有多病共存的个体比例分别为27.2%、56.2%和76.9%。整体研究人群中最普遍的疾病是高血压（HTN，47.4%）、肥胖/超重（31.9%）、慢性心脏病（CHD，28.1%）和糖尿病（DBT，20.3%）。最常见的合并症组合是高血压伴肥胖（22.1%）。

不同合并症组合的医疗资源利用结局

across all ages, poor COVID-19-related out-comes were most frequent among those with CHD and DBT, CHD and obesity, and HTN and obesity with predominance in≥65-year-olds over both 18-49- and 50-64-year-olds(Fig. 1).Specifically, among individuals with CHD and DBT(n=1,129,319), COVID-19-related hospitalizations occurred for 0.79% versus 0.37% and 0.46% of those aged≥65 years,18-49 years, and 50-64 years, respectively;ED/UC visits for 0.96% versus 0.80% and 0.77%; and outpatient visits for 2.70% versus

2.62% and 2.55%. Among those with CHD and obesity(n=1,385,872), COVID-19-related hospitalizations occurred for 0.62%versus 0.15%and 0.31%of those aged ≥65years,18-49 years, and 50-64 years, respectively; ED/UC visits for 0.83% versus 0.49% and 0.62%;and outpatient visits for 2.73% versus 2.42%and 2.61%. Among those with HTN and obesity(n=2,345,741), COVID-19-related hospitali-zations occurred for 0.47%versus 0.07%and 0.18%of those aged ≥65years, 18-49 years,and 50-64 years, respectively; ED/UC visits for 0.66% versus 0.30% and 0.41%; and outpatient visits for 2.48% versus 2.03% and 2.27%. Thus,older age was shown to be an additional risk factor for HCRU in addition to multimorbidity.

（图1展示了不同年龄组和特定合并症组合下的COVID-19相关住院、ED/UC就诊和门诊就诊发生率。例如，在患有CHD和DBT的个体中，≥65岁组的住院率最高。图表详细列出了各比较组的样本量。）

风险叠加对临床结局的影响

COVID-19相关住院

Overall, individuals with IC plus any other HR conditions were at higher adjusted risk of hospitalization than those with only IC(aHzR,10.96; 95% CI 5.48-21.93)(Fig. 2A)。拥有≥2种高风险条件相较于仅有一种条件，增加了住院风险。证据确凿的高风险（非IC）条件相较于IC（无论有无其他合并症）带来了更高的住院风险（aHzR, 3.99; 95% CI 2.72-5.87）。IC、非IC证据确凿高风险和提示性高风险三种条件并存时风险最高（aHzR, 16.84; 95% CI 9.97-28.46）。

（图2A展示了风险叠加对住院风险的总体影响，以IC仅作为参照。图表显示了不同风险组合的调整后风险比。）

COVID-19相关ED/UC就诊

Individuals overall with IC plus any other HR conditions were at higher adjusted risk of ED/UC visits than those with only IC(aHzR, 4.07;95% CI 3.03-5.48)(Fig. 2B)。与住院风险类似，拥有≥2种高风险条件增加了ED/UC就诊风险。但与住院风险不同，提示性高风险和证据混杂条件的风险与IC个体相近。

（图2B展示了风险叠加对ED/UC就诊风险的总体影响。）

COVID-19相关门诊就诊

Individuals with IC plus any other HR conditions were at higher adjusted risk of COVID-19-related outpatient visits than those with only IC(aHzR, 1.42; 95%, CI 1.31-1.54)(Fig. 2C)。拥有≥2种高风险条件也增加了门诊就诊风险。证据确凿的高风险（非IC）条件提升了门诊就诊风险（aHzR, 1.23; 95% CI 1.16-1.31），而提示性高风险和证据混杂条件的风险与IC相比无显著差异或略低。三种高风险条件并存时风险最大（aHzR, 1.72; 95% CI 1.60-1.84）。

年轻多病共存个体与≥65岁无高风险条件个体的比较

与≥65岁无高风险条件的个体相比，18-49岁和50-64岁的IC个体具有更高的COVID-19相关住院风险（aHzR分别为46.60和31.23）。在ED/UC就诊和门诊就诊方面，年轻IC个体也比其无高风险条件的同龄人风险更高。此外，在某些情况下，对于65岁以下个体，非IC证据确凿高风险条件带来的住院风险甚至高于IC。

研究结论与讨论

本研究结果表明，患有多重非免疫抑制性高危合并症的个体，其COVID-19相关住院、ED/UC就诊和门诊就诊的风险高于仅患有免疫抑制性疾病的个体。更重要的是，多重高风险条件的存在比单一条件带来更大的风险。尤为值得注意的是，研究显示，在≥18岁的人群中，患有如CHD伴DBT、CHD伴肥胖、HTN伴肥胖等常见非免疫抑制合并症组合，其住院、ED/UC就诊和门诊就诊的风险甚至高于≥65岁无高风险条件或免疫抑制的个体。风险叠加效应在所有年龄段均增加了COVID-19相关HCRU风险。

这些发现与早期大流行期间的其他研究一致，均表明合并症数量是重症COVID-19的强风险因素。尽管疫苗接种和抗病毒治疗是降低风险的关键策略，但研究也指出，这些干预措施在高危人群中的使用率仍然不理想。例如，有研究显示，符合条件的患者中仅少数人接受了抗病毒治疗或最新的疫苗加强针。因此，在制定预防和管理策略时，应考虑个体基于多种基础疾病并存所累积的重症COVID-19风险，特别是在其前往医院、ED/UC或门诊就诊时。

研究的优势在于其大规模、地理覆盖广的数据集，以及使用CDC制定的风险分类而非简单的疾病列表或计数来评估复杂风险关系。局限性包括可能存在的未控制混杂因素、基于ICD-10编码可能导致的误分类、以及未能完全捕捉家庭检测或未就医的轻症病例。此外，由于索赔数据的限制，未能详细评估抗病毒药物和疫苗接种的影响。

总之，无论年龄大小，患有多重非免疫抑制合并症的成年人比免疫抑制者甚至无高风险条件的老年人，面临更高的COVID-19相关HCRU风险。医疗复杂性增加了风险，但相应的预防和治疗措施覆盖率仍低。确保广泛的疫苗接种推荐和COVID-19治疗的可及性，对于减轻任何年龄合并症患者重症COVID-19的负担至关重要。