中性粒细胞减少症患者中淋巴细胞减少与低丙种球蛋白血症对预后的影响：一项回顾性研究

《International Journal of Hematology》：Impact of lymphopenia and hypogammaglobulinemia on outcomes in neutropenic patients with hematological malignancies

本研究针对血液恶性肿瘤伴中性粒细胞减少症患者，探讨了淋巴细胞减少与低丙种球蛋白血症对感染风险和预后的影响。研究发现低丙种球蛋白血症（IgG≤500 mg/dL）是感染（OR 1.85）、肺炎（OR 2.04）及脓毒症（OR 2.43）的独立危险因素，提示免疫球蛋白替代疗法在该人群中的潜在价值。

　　

在血液恶性肿瘤的治疗过程中，感染始终是悬在患者和医生头顶的达摩克利斯之剑。这些患者本身由于疾病侵袭和化疗药物的影响，免疫系统已经千疮百孔，而中性粒细胞减少——即血液中抵抗细菌的“主力军”数量急剧下降——更是将感染风险推至顶峰。临床上，医生们早已熟知中性粒细胞计数与感染风险之间的量化关系：当中性粒细胞绝对值（ANC）降至500/mm3以下时，患者便进入了高风险状态，一旦出现发热，死亡率可达10%，若进展为感染性休克，死亡率甚至高达50%。

然而，免疫系统的缺陷并非单一维度。除了中性粒细胞这支“常备军”外，淋巴细胞作为适应性免疫的“特种部队”，以及免疫球蛋白（抗体）这类“精确制导武器”，都在防御感染中扮演着关键角色。临床上常见到患者同时存在淋巴细胞减少（Lymphopenia）和低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia），但在这类已经因中性粒细胞减少而极度脆弱的人群中，这两种额外的免疫缺陷是否会“雪上加霜”，进一步增加感染风险和死亡威胁？这个问题长期以来悬而未决。已有的研究多聚焦于特定血癌类型，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）或淋巴瘤，而在混合了各类白血病和淋巴瘤、且普遍存在严重中性粒细胞减少的住院患者群体中，系统性的评估仍然缺乏。

为了解决这一知识空白，来自宾夕法尼亚州立大学赫尔希医学中心的 Andry Van de Louw 及其团队进行了一项回顾性研究，成果发表在《International Journal of Hematology》上。他们的目标非常明确：在严重中性粒细胞减少的血液肿瘤患者中，评估血清免疫球蛋白G（IgG）水平和淋巴细胞绝对值（ALC）与临床结局（如中性粒细胞减少性发热、感染并发症、死亡率）之间的关联。

研究人员主要采用了回顾性队列研究设计，利用医院电子病历数据，通过多变量逻辑回归模型调整混杂因素，并运用逆概率加权（IPW）方法校正选择偏倚。

方法学概要

本研究为单中心回顾性研究，筛选了2005年至2020年间因白血病或淋巴瘤住院且出现严重中性粒细胞减少（ANC ≤500/mm3）的成年患者，最终纳入321名在此期间测量过血清免疫球蛋白水平的患者。研究收集了人口统计学、疾病特征、实验室指标（ANC, ALC, IgG, IgA, IgM）、治疗措施（如静脉注射免疫球蛋白IVIG）及临床结局（感染、器官支持、死亡率）等数据。定义淋巴细胞减少为ALC≤500/mm3，低丙种球蛋白血症为IgG≤500 mg/dL。统计分析采用了Spearman相关性检验、多变量逻辑回归以及针对测量偏倚的逆概率加权敏感性分析。

患者特征与免疫缺陷分布

研究人群的中位年龄为53岁，以急性或慢性髓系白血病（46%）、淋巴系白血病（28%）和淋巴瘤（25%）为主，44.9%的患者有造血干细胞移植（HSCT）史。结果显示，免疫缺陷在此类患者中极为普遍：83.2%存在淋巴细胞减少，33.0%存在低丙种球蛋白血症。具体组合来看，60%的患者为孤立性淋巴细胞减少，9%为孤立性低丙种球蛋白血症，24%两者并存，仅7%的患者两者皆无。值得注意的是，分析显示ALC与IgG水平之间缺乏显著相关性（相关系数0.018, p=0.74），这表明细胞免疫和体液免疫的损伤程度在此群体中可能是相对独立的。

淋巴细胞减少与临床结局

数据分析发现，虽然淋巴细胞减少非常常见，但其严重程度（包括最低ALC值或淋巴细胞减少的持续时间）与感染发生、脓毒症、需要血管活性药物或机械通气支持以及医院死亡率均无显著关联。与无淋巴细胞减少的患者相比，淋巴细胞减少组患者的IgG水平反而更高，中性粒细胞计数更高，低丙种球蛋白血症和感染的发生率更低。这些结果提示，在已经严重中性粒细胞减少的住院患者中，额外的淋巴细胞减少可能并未带来额外的风险。

低丙种球蛋白血症与不良预后

与淋巴细胞减少的结果形成鲜明对比的是，低丙种球蛋白血症显示出明确的负面影响。低IgG水平患者更常见于淋巴系白血病（42.5%）和淋巴瘤（34.0%），而较少见于髓系白血病（22.6%）。在未调整的分析中，低丙种球蛋白血症患者发生感染并发症（71.7% vs. 56.7%, p=0.010）、脓毒症或感染性休克（28.3% vs. 14.0%, p=0.002）的比例显著更高，特别是病毒性感染和肺炎。他们也更多需要血管活性药物（21.7% vs. 8.4%）和侵入性机械通气（21.7% vs. 6.0%）支持，医院死亡率也更高（14.2% vs. 6.5%, p=0.025）。

多变量分析确认独立风险

最重要的发现来自多变量逻辑回归分析。在调整了年龄、基础血液恶性肿瘤类型、ANC、ALC、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少的持续时间后，低丙种球蛋白血症仍然是感染（调整后比值比aOR 1.85, 95%置信区间CI 1.07-3.26, p=0.03）、肺炎（aOR 2.04, 95% CI 1.13-3.72, p=0.02）以及脓毒症或感染性休克（aOR 2.43, 95% CI 1.26-4.72, p=0.008）的独立危险因素。敏感性分析进一步证实了这一关联的稳健性。

不同恶性肿瘤类型的差异

研究还比较了不同基础疾病群体的免疫缺陷模式。淋巴细胞减少在髓系白血病患者中最为普遍，而低丙种球蛋白血症则在淋巴系白血病和淋巴瘤患者中更为常见。感染类型上，三组间病毒性感染的发生率存在差异趋势。

静脉注射免疫球蛋白（IVIG）的使用

在106名低丙种球蛋白血症患者中，有22名（20.8%）接受了IVIG治疗。与未接受IVIG的患者相比，他们的基础IgG水平更低，感染发生率更高（96%），且IVIG多在感染发生后使用。两组在死亡率等方面未见统计学显著差异，但由于非随机化使用且样本量小，无法评估IVIG的预防或治疗效用。

研究结论与意义

本研究首次系统评估了在严重中性粒细胞减少的血液恶性肿瘤住院患者中，淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症的流行情况及其对预后的独立影响。其核心结论是：淋巴细胞减少虽然极为常见，但在此特定高危人群中，并未显示出与感染或死亡风险的额外关联；相反，低丙种球蛋白血症（IgG ≤500 mg/dL）是感染（尤其是肺炎和脓毒症）的强独立危险因素。

这一发现具有重要的临床意义。它强调了在管理中性粒细胞减少的血液肿瘤患者时，尤其是那些患有淋巴系恶性肿瘤的患者，监测血清IgG水平可能有助于识别感染风险极高的亚组。研究结果为进一步探索在此类患者中预防性使用免疫球蛋白替代疗法（IgRT）以降低感染相关发病率和死亡率的潜在价值提供了有力的理论依据。当然，这一策略的有效性和成本效益需要通过前瞻性随机对照试验来最终验证。

总之，Van de Louw 等人的研究揭示了在复杂的免疫缺陷背景下，体液免疫缺陷（低丙种球蛋白血症）相较于单纯的细胞数量减少（淋巴细胞减少）可能是影响中性粒细胞减少患者感染结局的更关键因素。这为优化这类脆弱患者的精细化管理策略指明了新的方向。