ALDH18A1新错义变异导致常染色体显性遗传性痉挛性截瘫：一个晚发型家系的临床与分子特征

《Journal of Neurology》：Novel missense ALDH18A1 variant in a family with autosomal dominant spastic paraplegia

本研究针对遗传性痉挛性截瘫（HSP）的致病基因异质性，通过多模态方法鉴定了一个携带ALDH18A1基因新杂合错义变异c.1703A>G/p.(Gln568Arg)的意大利家系。研究结合临床评估、神经电生理、脑脊髓MRI、靶向基因测序及生物标志物（血浆神经丝轻链pNfL、氨基酸谱）分析，发现该变异与晚发型、轻度表现的常染色体显性SPG9B相关，且pNfL升高提示神经轴索损伤。结果拓展了ALDH18A1相关HSP的表型谱，为疾病机制与诊疗策略提供了新线索。

　　

在神经遗传病领域，遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia, HSP）是一组以皮质脊髓束退变为核心的罕见疾病，患者常表现为进行性下肢痉挛、无力及膀胱功能障碍。随着基因检测技术的发展，目前已发现超过80个HSP相关基因，其中ALDH18A1基因突变既可导致常染色体隐性SPG9A，也可引起常染色体显性SPG9B，临床表型差异显著。然而，ALDH18A1相关HSP的基因型-表型关联仍存在大量未知，尤其是晚发型、轻度表型的报道极为罕见。

为解决这一问题，意大利研究团队在《Journal of Neurology》发表了一项针对一个携带ALDH18A1新变异家系的深入研究。该研究通过整合临床神经学、神经电生理、脑影像学、基因测序和流体生物标志物分析，系统描绘了变异c.1703A>G/p.(Gln568Arg)的致病性及其临床特征。

研究主要采用以下关键技术方法：首先，对先证者及其家系成员进行详细的神经系统检查和神经心理评估；其次，通过运动与感觉传导速度、经颅磁刺激等神经电生理技术评估皮质脊髓束功能；第三，利用1.5T磁共振成像（MRI）分析脑与脊髓结构，重点关注小脑及皮质脊髓束形态；第四，通过靶向基因测序（包括下一代测序与Sanger验证）鉴定ALDH18A1变异，并进行家系共分离分析；最后，通过高效液相色谱（HPLC）检测血浆氨基酸谱，并采用化学发光酶免疫分析法（CLEIA）定量血浆神经丝轻链（pNfL）水平，以评估神经轴索损伤程度。

临床与神经生理学结果

先证者（II-5）为53岁男性，51岁起病，表现为进行性步态障碍、下肢痉挛性无力、反射亢进及膀胱功能异常。神经电生理检查证实其下肢皮质脊髓束受损，但未发现周围神经病变。其父亲（I-1）虽年届91岁，仍呈现类似痉挛性截瘫表现，并伴有轻度认知障碍。两名未携带变异的家系成员（II-2、III-7）神经系统检查正常。

MRI结果

先证者脑MRI显示小脑扁桃体选择性萎缩，伴retrotonsillar fissure扩大，但小脑总体积保留，脑干及脊髓未见明显异常。

遗传学结果

基因分析发现先证者及其父亲携带ALDH18A1杂合错义变异c.1703A>G/p.(Gln568Arg)，该变异在gnomAD数据库中频率极低（0.00002），CADD评分为22.4，REVEL评分为0.45。虽部分生物信息学工具将其归类为“意义不明确”，但家系共分离分析支持其致病性。

生物标志物结果

突变携带者（I-1、II-5）的pNfL水平（17.07 pg/mL、7.59 pg/mL）高于未携带者（II-2、III-7分别为6.70 pg/mL、4.28 pg/mL），提示神经退行性过程活跃。氨基酸谱分析显示，与P5CS酶功能直接相关的鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸和脯氨酸水平均正常，但其他氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸等）出现非特异性升高，可能与代谢代偿或饮食因素相关。

结论与意义

本研究首次报道了ALDH18A1 c.1703A>G/p.(Gln568Arg)变异与晚发型常染色体显性SPG9B的关联。该变异导致的临床表型相对温和，且不伴有典型氨基酸代谢紊乱，这可能反映了突变蛋白通过显性负效应而非完全丧失功能机制发挥作用。研究创新性地利用pNfL作为生物标志物，在突变携带者中发现了与年龄不匹配的神经轴索损伤证据，为疾病进展监测提供了潜在工具。此外，小脑扁桃体特异性萎缩的MRI特征提示ALDH18A1相关HSP可能存在独特的神经影像表型。

尽管本研究受限于单一家系样本和缺乏功能验证，其结果仍显著拓展了SPG9B的临床与分子谱系，强调了多模态评估在罕见病诊断中的价值。未来需通过更大样本队列、纵向随访及体外功能实验进一步验证该变异的致病机制，并探索其对个体化治疗策略的启示。