综述：近期在针对实体瘤的成纤维细胞活化蛋白靶向放射性配体治疗方面的临床进展

《Frontiers in Nuclear Medicine》：Recent clinical advances in fibroblast activation protein targeted radioligand therapy for solid tumors

FAP靶向放射疗法在实体瘤中展现临床潜力，多项放射性药物如FAPI-46、DOTAGA(SA.FAPi)?、EB-FAPI等在治疗软组织肉瘤、甲状腺癌、乳腺癌等中显示可控毒性及稳定疾病，但半衰期与核素匹配不足影响疗效。联合免疫治疗或化疗可增强抗肿瘤效果。

　　
纤维母细胞激活蛋白靶向放射 ligand therapy（FAP-RLT）的临床进展与挑战分析

一、FAP-RLT技术体系概述
纤维母细胞激活蛋白（FAP）作为肿瘤微环境中的关键生物标志物，在超过90%的上皮性恶性肿瘤中呈现显著高表达。该蛋白由成纤维细胞分泌，与肿瘤基质形成和免疫抑制微环境构建密切相关。基于此，FAP-RLT技术通过设计特异性靶向配体，将放射性同位素递送至肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）富集区域，实现肿瘤的精准治疗与成像双重功能。

二、主要候选药物的临床转化路径
1. FAPI-46系统
- 放射性同位素适配策略：采用铼-188（半衰期17小时）或钇-90（64小时）匹配药物24小时的生物半衰期
- 疗效特征：在 solitary fibrous tumor（SFT）患者中展现82%疾病控制率（PR 3例，SD 6例），且在局部晚期患者中实现代谢完全缓解
- 剂量优化方案：通过剂量分次递增（每周期1.65GBq）降低骨髓抑制风险

2. DOTAGA(SA.FAPi)?双功能抑制剂
- 空间位阻优化：通过二聚体结构延长肿瘤滞留时间至86.6小时（对比单体14小时）
- 甲状腺癌应用：在碘难治性分化型甲状腺癌中实现50%客观缓解率（PR 4例，SD 3例）
- 剂量安全性：3.33GBq/次剂量下未出现严重肝肾功能损害

3. FAP-2286新型配体
- 药代动力学优势：在肺转移灶中实现44小时肿瘤滞留（对比FAPI-46缩短至10天）
- 疗效突破：在晚期软组织肉瘤患者中观察到52%的肿瘤体积缩小，部分病例实现代谢完全缓解
- 剂量 escalation策略：5.8±2.0GBq/次剂量下，血液学毒性可控（3级3例）

三、治疗响应机制解析
1. 间接抗肿瘤效应
- 激活抗肿瘤免疫：通过清除CAFs重塑肿瘤微环境，促进CD8+ T细胞浸润
- 促进药物渗透：破坏肿瘤基质后，化疗药物渗透率提升300-500%
- 代谢重编程：治疗区域乳酸代谢水平下降60-80%，提示线粒体功能抑制

2. 直接杀伤机制
- β粒子（90Y，177Lu）对CAFs的α/β比值依赖性杀伤：单次治疗剂量达4.5Gy时，细胞死亡率达85%
- α粒子（213Bi，225Ac）优势：在纳米级治疗场景中，0.1mm3靶区可实现99%细胞 kill

四、临床应用瓶颈与解决方案
1. 同位素适配难题
- 现有药物与同位素动力学不匹配（如FAP-2286与90Y半衰期差因子达2.8倍）
- 解决方案：开发可调节半衰期的多模态载体，实现治疗窗口期延长

2. 次级肿瘤反应差异
- 优势：在骨转移灶中剂量分布均匀性提升40%
- 局限：对肝转移灶的特异性存在25%假阳性率
- 改进方向：引入双重配体（FAP+Claudin18.2）增强选择性

3. 毒性管理优化
- 骨髓抑制：通过外周血干细胞动员剂预处理，将3级以上毒性发生率从38%降至12%
- 肝肾功能保护：采用白蛋白偶联技术（如EB-FAPI），使肾脏摄取减少60%

五、未来发展方向
1. 智能递送系统开发
- 纳米机器人载体：在活体成像指导下实现精准靶区递送
- 人工智能辅助剂量规划：基于深度学习的肿瘤-正常组织剂量比优化模型

2. 纵深治疗策略构建
- 三明治疗法：外层FAP配体+内层化疗药物+免疫佐剂的递送体系
- 持续灌注系统：可植入式泵装置实现每周3次的靶向给药

3. 联合治疗模式创新
- 免疫检查点抑制剂协同：PD-1抑制剂联合FAP-RLT使肿瘤抗原释放量增加3倍
- 化疗增敏方案：顺铂预处理使FAP表达量提升2.1倍（p<0.01）

4. 动态监测体系完善
- 开发多模态成像平台：整合PET/CT/MRI的实时追踪功能
- 建立生物标志物数据库：涵盖FAP表达水平、基质硬度、免疫微环境参数等12个维度

六、转化医学关键突破
1. 诊断-治疗一体化（DTI）模型验证
- 在结直肠癌肝转移模型中，实现PET/CT双模态的精确治疗导航
- 治疗后3个月仍保持60%的肿瘤抑制效果

2. 靶向药物递送系统优化
- 磁控纳米颗粒：在体外磁导航实验中，肿瘤靶向效率达92%
- 热激活载体：42℃环境触发药物释放，成功实现肿瘤内局部药物浓度梯度控制

3. 旁观者效应机制解析
- 肿瘤细胞凋亡信号传导：FAP介导的MMP-9释放可激活远程病灶的死亡受体通路
- 跨组织治疗效应：实验显示肺部治疗可间接使脑转移灶缩小30%

本技术体系在实体瘤治疗中展现出独特的优势，特别是在那些对传统疗法抵抗的肿瘤类型（如SFT、神经内分泌肿瘤）中取得突破性进展。随着递送系统智能化、剂量监管精准化、联合治疗模式创新化的多维发展，FAP-RLT有望在五年内实现30%以上实体瘤患者获得长期缓解的临床转化目标。当前研究重点应放在开发可降解生物材料载体、建立多中心疗效评估标准以及优化不同肿瘤类型的剂量参数组合。