波多黎各成年人胰岛素抵抗和2型糖尿病发病的多流体、多组学特征

《Frontiers in Endocrinology》：Multi-fluid, multi-omics signatures of insulin resistance and incident type 2 diabetes among Puerto Rican adults

血浆和唾液多组学分析预测波多黎各成人2型糖尿病，血浆蛋白组学及多组学模型AUC最高（0.80-0.83），唾液数据未增强预测性能。

　　
该研究聚焦于多组学整合技术在预测 Puerto Rican 成年人群胰岛素抵抗及 2 型糖尿病（T2D）中的潜力。研究基于 San Juan Overweight and Obese Adults Longitudinal Study（SOALS）队列，采用创新性方法结合血浆和唾液代谢组学、蛋白质组学及多组学分析，为糖尿病早期筛查提供了新视角。

研究首先明确了 Puerto Rican 人群作为高危群体的特殊性。该群体 T2D 预防面临双重挑战：既有遗传背景导致的胰岛素抵抗高发率，又存在医疗资源分布不均带来的筛查滞后问题。作者突破传统生物标志物研究范式，首次将血浆和唾液多组学数据交叉验证，特别关注唾液作为非侵入性生物样本在糖尿病预测中的价值。

在技术路线设计上，研究团队构建了多层验证体系。采用 nested elastic net 回归结合 leave-one-out 交叉验证，有效规避了小样本研究中的过拟合风险。通过 40 对匹配病例-对照样本（20 例 T2D 患者及 20 例健康对照），系统评估了 9 种组学组合的预测效能。技术层面创新性地引入双生物流体数据（血浆+唾液）进行联合建模，并通过严格的质量控制流程（如校准品监控、双质控重复实验）确保数据可靠性。

核心发现显示：血浆多组学模型（代谢组+蛋白质组）的预测效能达到 AUC=0.83，显著优于单独的血浆代谢组（AUC=0.61）或唾液多组学（AUC=0.51）。值得注意的是，当整合血浆和唾液数据时，多流体多组学模型（AUC=0.81）的预测性能仅较纯血浆模型提升 2%，提示单一血浆分析已足够捕捉关键生物标志物信息。这种数据特性揭示了两种生物流体的信息冗余度——血浆中的代谢和蛋白质信号可能已完整涵盖了糖尿病发展的关键生物学信息，而唾液数据更多反映口腔微生态特征。

在标志物解析方面，血浆组学模型识别出 β-葡糖苷酶（BGLR）、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）等关键蛋白，这些分子与肝脏代谢调节、血管内皮功能密切相关。代谢组学则发现可的松代谢产物 cortolone glucuronide 具有显著预测价值，提示皮质醇代谢异常可能成为胰岛素抵抗的重要生物学标记。唾液组学虽未达到预测效能阈值，但发现 FDC-SP（ follicular dendritic cell secreted peptide）与 T2D 风险正相关，该蛋白在免疫调节中的新功能值得深入探索。

研究同时揭示了组学数据整合的优化路径。通过分层回归分析发现，血浆多组学模型（代谢+蛋白）的预测效能（AUC=0.83）显著高于单独血浆代谢组（AUC=0.61）或血浆蛋白质组（AUC=0.82），表明两种组学数据存在协同增效机制。然而，当引入唾液数据时（多流体模型），其预测增益有限，提示血浆组学已具备足够信息量。这种发现对临床转化具有指导意义——在资源有限条件下，优先建立基于血浆的多组学预测模型可能更具可行性。

讨论部分深入分析了结果背后的生物学机制。血浆 β-葡糖苷酶的异常升高可能反映肝脏解毒功能受损，与糖尿病微血管并发症相关；tPA 的负向关联则提示凝血因子活性异常可能加剧胰岛素抵抗。代谢组学发现的 cortolone glucuronide 增加提示皮质醇代谢途径的激活，这与既往研究发现的糖皮质激素异常代谢与糖尿病风险升高的关联一致。唾液组学中发现的 FDC-SP 可能通过调控 B 细胞活化影响糖代谢，但其具体作用机制仍需实验验证。

研究局限性主要体现在样本规模较小（仅 40 例）、单时间点生物标志物检测，以及未纳入口腔微生物组数据。这些限制可能影响结论的泛化性，尤其是唾液组学结果的解释需谨慎。未来研究可拓展至更大队列，增加纵向追踪数据，并探索唾液微生态与代谢组学的交互作用。此外，开发标准化数据融合流程对临床应用至关重要，需进一步验证不同人群中的模型稳定性。

该研究为多组学整合技术提供了重要参考，证实血浆组学的独立预测价值，同时发现唾液数据在糖尿病机制研究中的独特视角。建议临床转化时优先验证血浆多组学模型，而科研层面可着重解析唾液组学中尚未发现的生物标志物（如 FDC-SP）的分子机制，为开发新型糖尿病早期预警系统奠定基础。