CD169+ 边缘相关巨噬细胞的减少会诱发类似帕金森病的症状

帕金森病（PD）患者CD169+边界相关巨噬细胞（BAMs）显著减少，其选择性清除可诱导小鼠运动障碍、焦虑样行为及嗅觉通路星形细胞/ tufted细胞丢失，提示BAMs维持神经网络稳定，不依赖多巴胺能神经元丢失即可引发PD样表型。

　　
帕金森病（PD）与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的核心特征是运动功能异常与非运动症状（如焦虑、认知障碍）。传统研究多聚焦于疾病晚期已发生的神经细胞丢失，但近年证据表明，早期阶段可能存在由免疫细胞功能紊乱引发的神经网络失调。这一现象在PD中尤为显著，其运动症状往往早于黑质多巴胺能神经元退化出现。本研究通过整合人类病理数据与转基因小鼠模型，揭示了边界相关巨噬细胞（BAMs）亚群在PD早期病理机制中的关键作用。

### 研究背景与核心问题
神经退行性疾病的一个共同特征是“表型早于病理改变”。PD患者可能在出现运动障碍前十年已存在脑内功能异常，但现有研究多关注晚期神经退行性改变。近年来，脑-体界面（如脑膜、血管周隙、脉络丛）的免疫细胞——边界相关巨噬细胞（BAMs）成为研究热点。这些细胞不仅承担免疫监视功能，还通过调节血管稳态、神经炎症和突触可塑性影响中枢神经系统的正常运作。然而，BAMs亚群的具体功能及其与PD早期症状的关联尚未明确。

### 关键发现解析
1. **人类病理数据揭示CD169+ BAMs的病理性缺失**
研究者通过重新分析公开的PD患者单细胞转录组数据，发现一个特定表达CD169（Siglec1）的BAM亚群（集群5）在PD患者脑组织中比例显著降低。该亚群在正常脑组织中沿血管分布，通过调控神经炎症和血管通透性维持脑环境稳定。这一发现提示CD169+ BAMs可能在PD早期病理进程中发挥关键作用。

2. **转基因小鼠模型验证功能缺失**
研究团队利用CD169-DTR转基因小鼠，通过两次腹腔注射枯草杆菌毒素（DT）实现CD169+ BAMs的特异性清除。实验发现：
- **运动系统异常**：清除CD169+ BAMs的小鼠出现震颤、异常后肢反射及步态不稳，这些表型与PD患者早期运动症状高度相似。
- **嗅觉通路损伤**：病理分析显示小鼠嗅球中的星形细胞（包括支持性细胞和颗粒细胞）数量显著减少，且其标志基因Cdhr1表达下调。嗅球作为嗅觉信息向边缘系统传递的枢纽，其功能异常可能通过嗅觉-边缘通路间接影响运动控制。
- **多巴胺能系统未受直接影响**：清除BAMs的小鼠黑质致密部多巴胺能神经元（TH+细胞）数量未出现统计学差异，表明PD样表型可通过非多巴胺能机制诱发。

3. **α-突触核蛋白的异常沉积机制**
虽然未发现Lewy体（α-突触核蛋白异常聚集体），但清除BAMs的小鼠嗅球中α-突触核蛋白的颗粒状染色显著增强。这提示CD169+ BAMs可能通过某种机制抑制α-突触核蛋白的错误折叠，其功能丧失可能间接导致神经毒性积累。

### 理论创新与临床启示
本研究首次在动物模型中建立“BAMs缺失→嗅觉通路损伤→运动及行为异常”的病理链条。具体机制可能包括：
- **血管-神经轴调控**：BAMs通过调控脑血屏障通透性影响神经递质稳态，其缺失可能导致血管源性水肿或代谢障碍。
- **神经免疫对话**：BAMs分泌的细胞因子（如IL-10、TGF-β）可能通过调节小胶质细胞活性维持突触稳态，清除BAMs可能打破这种免疫-神经稳态。
- **多系统网络效应**：嗅觉系统与边缘系统、前扣带回皮层等结构存在紧密连接，嗅球神经元丢失可能通过代偿性神经活动增强诱发运动系统异常。

### 方法学突破
研究采用“双敲除”策略：
1. **单细胞转录组测序（snRNA-seq）**：通过空间转录组技术解析PD患者脑组织中BAMs亚群分布特征，锁定集群5（CD169+ BAMs）为关键靶点。
2. **条件性细胞清除技术**：利用DTR系统（ death receptor transducible receptor）实现BAMs的精准清除，同时保留其他免疫细胞（如小胶质细胞、T细胞）活性，避免混淆实验结果。
3. **多模态病理分析**：结合组织学染色（H&E、TH免疫组化）、原位杂交（Cdhr1表达检测）和表型行为学测试（抓握反射、开放场实验），从分子、细胞、网络三个层面验证机制。

### 研究局限与未来方向
当前研究存在三方面局限：
1. **功能连接未明确**：虽然观察到嗅球神经元丢失，但未通过电生理记录或功能性磁共振成像（fMRI）验证嗅-边缘-运动通路的具体连接模式改变。
2. **BAMs清除的特异性**：CD169在部分树突状细胞中也有表达，可能影响实验结果，需通过单细胞测序进一步验证清除目标。
3. **时间动态性不足**：未观察清除BAMs后不同时间点的病理进展，无法明确该机制是PD早期启动的关键环节还是疾病进展的伴随现象。

未来研究可从以下方向深入：
- **建立BAMs移植模型**：通过干细胞分化获取功能性BAMs进行移植，观察是否可逆转PD样表型。
- **多组学整合分析**：结合蛋白质组学、代谢组学，解析CD169+ BAMs分泌的特定因子（如细胞外囊泡、外泌体）如何影响神经元功能。
- **临床转化验证**：利用PD患者脑脊液中的BAMs亚群作为生物标志物，开发靶向BAMs的免疫疗法。

### 结论
本研究揭示BAMs亚群在维持神经稳态中的双重作用：既通过清除凋亡细胞维持微环境稳定，又通过调节神经递质代谢影响运动功能。这一发现挑战了传统“神经退行性病=神经元丢失”的认知框架，为开发早期干预策略提供了新靶点。例如，针对BAMs的免疫检查点抑制剂可能同时改善PD的运动症状和认知障碍，而无需依赖多巴胺能神经元再生。

该研究为理解PD等神经退行性疾病的异质性提供了重要视角——某些患者可能因BAMs功能异常早于多巴胺能系统损害而出现运动症状。这提示在疾病分期诊断中，需结合脑脊液BAMs亚群分析（如CD169表达水平）与神经影像学指标，实现更精准的早期筛查。