神经性疾病的遗传基础：三个巴基斯坦家庭中具有综合征性智力障碍的错义变异和无义变异

《Annals of Human Genetics》：The Genetic Basis of Neurological Disorders: Missense and Nonsense Variants in Three Pakistani Families With Syndromic Intellectual Disability

本研究通过全基因组测序（ES）对三个 Pakistani 无关家庭中罕见的神经系统疾病进行遗传分析，发现 ADGRG1、KAT8 和 FAM126A 基因的新致病突变，并证实 KAT8 相关疾病为常染色体隐性遗传模式，为遗传病诊断提供了新方法。

　　

摘要

背景

神经系统疾病既影响中枢神经系统也影响周围神经系统，表现出广泛的遗传和临床变异性，对公共卫生构成了重大威胁。这些疾病包括常见的注意力缺陷障碍和癫痫，以及罕见的疾病如智力障碍（ID）和白质疾病。外显子测序（ES）已成为诊断这些疾病遗传基础的有效工具。研究表明，ES在29.4%的病例中能够提供准确的诊断结果，并且比传统的遗传诊断技术更具成本效益。

方法

本研究使用ES技术分析了三个无关的巴基斯坦家庭中三种罕见神经系统疾病的遗传基础。每个家庭都表现出特定的综合征形式：家族1患有双侧额顶叶多小脑回畸形（BFPP），家族2患有Li–Ghorbani–Weisz–Hubshman综合征（LIGOWS），家族3患有低髓鞘形成和先天性白内障（HCC）。通过生物信息学预测工具研究了这些突变基因的功能后果，以确认其致病性。

结果

在家族1中，BFPP患者的一个新的纯合致病变异为((NM_001145771.3): c.1579C > T; (NP_001139243.1): p.Pro527Ser)，位于ADGRG1基因中，该突变可能影响蛋白质功能。在家族2中，LIGOWS患者的一个新的纯合致病变异为((NM_182958.4): c.649A > C; (NP_892003.2): p.Met217Leu)，位于KAT8基因中。在家族3中，HCC患者的一个新的纯合无义变异为((NM_032581.4): c.722T > G; (NP_115970.2): p.Leu241Ter)，位于FAM126A基因中，这可能导致蛋白质截断且失去功能。家系分析和遗传模式分析表明，这些疾病均以常染色体隐性方式遗传。生物信息学预测工具证实，ADGRG1和KAT8的致病变异具有破坏性。

结论

我们在患有罕见神经系统疾病的个体中发现了ADGRG1、KAT8和FAM126A基因中的新致病变异，从而扩展了这些疾病的遗传和临床谱系。本研究首次报道了一种与KAT8相关的常染色体隐性遗传模式，为该疾病的遗传机制提供了新的见解。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

原始数据（序列、照片和家系图）存储在科哈特科学技术大学的密码保护计算机中，可根据需求提供。这些数据已提交至ClinVar（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/），访问编号分别为SCV004228250和SCV004228253。