胰岛素efstorala alpha在1型和2型糖尿病患者中的低免疫原性

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Low immunogenicity of insulin efsitora alfa in participants with type 1 and type 2 diabetes mellitus

每周一次的基座胰岛素efsitora在1型和2型糖尿病中治疗相关抗体（TE ADA）发生率低（0.6%和3.0%），未显著影响药代动力学、HbA1c降低或注射部位反应及过敏反应。低免疫原性可能与单链胰岛素结构及Fc融合蛋白设计有关。

　　
该研究系统评估了每周一次 basal insuutar efsitora 在1型及2型糖尿病中的免疫原性特征及其潜在影响。研究通过五个III期临床试验（QWINT项目）纳入343例1型糖尿病患者和1883例2型糖尿病患者，覆盖治疗周期26至78周，采用四级抗体检测体系（ACE桥接试验、竞争性结合试验等）进行抗体监测。结果显示，efisora治疗引发的治疗相关抗体（TE ADA）在1型糖尿病中发生率为0.6%，在2型糖尿病中为3.0%。值得注意的是，2型糖尿病患者中85.5%的TE ADA属于治疗诱导型，仅14.5%为治疗增强型，且抗体滴度普遍较低（中位数1:80），未达到临床关注阈值。

在药代动力学方面，携带基线抗体的患者（n=146）与无抗体患者（n=1776）的efisora清除率（CL/F）未显示统计学差异，提示抗体未显著影响药物代谢。疗效评估显示，HbA1c降幅在抗体阳性组与阴性组间无显著差异（p>0.05），各试验组数据显示无论抗体出现时间（ earliest at Week 2）或滴度水平（1:40至1:81,920），均未观察到疗效波动。

安全性分析表明，抗体阳性患者注射部位反应发生率（3.6%）略高于阴性组（1.7%），但统计学差异未达显著水平。严重过敏反应（如血管性水肿）在抗体阳性组（1.8%）与阴性组（0.6%）间未呈现剂量相关性，且所有反应均为轻度至中度。特别值得关注的是，1型糖尿病中未出现治疗增强型抗体，且抗体阳性者未报告新的不良反应类型。

分子机制研究揭示了efisora独特的低免疫原性设计：1）B28位点的脯氨酸（P）→甘氨酸（G）突变抑制胰岛素二聚体形成；2）单链胰岛素结构减少抗原表位暴露；3）Fc融合域包含FcγRIIb抑制信号和FcRn递送保护机制。这些设计特征使efisora的抗体发生率显著低于传统胰岛素类似物（如甘精胰岛素13-16%的抗体发生率），甚至低于同类Fc融合蛋白dulaglutide（1.6% TE ADA）。

研究特别指出，既往胰岛素暴露患者的TE ADA发生率（2.7%）显著低于胰岛素 naive患者（6.3%），提示持续胰岛素治疗可能诱导免疫耐受。时间序列分析显示，抗体滴度在治疗第2周即可检出，但随时间推移未出现累积效应，提示免疫系统可能已达到动态平衡。

在技术方法层面，研究采用双中心检测体系（Eurofins和WuXi）确保检测可靠性，并建立严谨的抗体分级标准：CR Ab（交叉反应抗体）占比1.7%，NAb（中和抗体）1.1%，CR NAb（交叉反应性中和抗体）0.8%。质谱分析显示，抗体主要针对B链胰岛素（1-21氨基酸）和融合蛋白的Fc区界面，未发现针对关键治疗活性位点的靶向性抗体。

讨论部分指出，虽然现有数据支持efisora的低免疫原性，但存在三方面局限：1）样本量较小（尤其1型糖尿病仅343例）；2）随访周期最长78周，不足以评估长期抗体消长；3）缺乏直接中和试验与临床终点关联性研究。建议后续开展长期真实世界研究，并关注特殊人群（如肾功能不全者）的免疫反应差异。

研究还创新性地提出"抗体发展双曲线"模型：在治疗初期（0-26周）抗体滴度快速上升，随后进入平台期。这种模式与生物类似药（如贝特格韦）的免疫原性曲线相似，提示可能存在相同的免疫调节机制。值得注意的是，2型糖尿病中的治疗增强型抗体（14.5%）显著高于1型糖尿病（0%），可能与Treg细胞功能差异有关。

临床实践启示包括：对于既往使用胰岛素的患者，抗体发生率较低，可安全转换为efisora治疗；对于胰岛素 naive患者，需加强初期用药监测；注射部位反应可能与皮肤微环境相关，而非抗体直接作用。研究提出的"免疫原性指数"（抗体滴度×中和活性×交叉反应率）为评估生物药免疫风险提供了新参数。

未来研究方向建议：1）开展多中心队列研究追踪抗体衰减曲线；2）比较不同剂型（如单次注射vs多次注射）的免疫原性差异；3）解析Fc融合蛋白的分子免疫原性抑制机制。该研究为长效基础胰岛素的开发提供了重要参考，其低免疫原性机制（包括表位隐藏效应和免疫耐受诱导）值得深入探索。