环阿斯特拉根醇通过直接调控ERK来调节TFEB，从而调控线粒体稳态，减轻由肾小管损伤引起的糖尿病肾病

《Phytotherapy Research》：Cycloastragenol Regulates Mitochondrial Homeostasis–Mediated Renal Tubular Injury to Ameliorate Diabetic Kidney Disease by Directly Targeting ERK to Modulate TFEB

糖尿病肾病治疗中，三萜类化合物CAG通过靶向ERK-TFEB通路恢复线粒体稳态，抑制肾小管上皮细胞凋亡，实验验证其机制并证实药效。

　　

摘要

背景与目的

恢复线粒体稳态以抑制肾小管上皮细胞（RTECs）中的细胞凋亡已成为治疗糖尿病肾病（DKD）的一种有前景的策略。本研究重点探讨了黄芪根中三萜化合物环阿斯特拉根醇（CAG）在治疗DKD中的疗效及其作用机制。

实验方法

在C57BL/6J^db/db小鼠和AGEs诱导的HK-2细胞中建立了DKD模型。通过Western blot（WB）和RT-PCR等生物学技术发现，CAG通过调控TFEB增强了线粒体自噬，从而减少了RTECs中的细胞凋亡。结合CETSA、分子对接和分子动力学模拟的机制研究证实了CAG与ERK之间的相互作用。

主要结果

CAG改善了db/db小鼠的肾功能，减少了肾小管损伤。CAG有效减少了线粒体ROS的积累，增强了线粒体膜电位，促进了线粒体自噬和线粒体生物发生，并恢复了线粒体稳态。从机制上看，CAG通过调节TFEB来刺激自噬过程，从而在db/db小鼠和AGEs诱导的HK-2细胞中增强线粒体自噬。此外，CAG抑制了AGEs诱导的HK-2细胞凋亡，这一效应可被自噬抑制剂氯喹（CQ）和siRNA-TFEB逆转。重要的是，当将ERK第39位的缬氨酸（VAL）突变为丙氨酸（ALA）后，CAG与ERK的结合能力显著降低，表明CAG直接与ERK的第39位缬氨酸结合，抑制其磷酸化，进而阻止TFEB第S142位点的磷酸化，使TFEB能够转运到细胞核中。

结论与意义

CAG通过靶向ERK来调节TFEB，从而改善DKD中的肾小管损伤。这项研究为药物开发提供了新的思路，并提出了生活方式干预措施（如膳食补充剂）。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，这些数据不能公开。