在前列腺癌中，代谢共激活因子ABHD5通过独立于Triglyceride lipase PNPLA2的机制抑制c-MYC信号通路

《Journal of Biological Chemistry》：Triglyceride lipase PNPLA2-independent suppression of c-MYC signaling by the metabolic coactivator ABHD5 in prostate cancer

ABHD5抑制c-MYC转录程序并独立于PNPLA2脂解功能，揭示前列腺癌中脂代谢调控与MYC通路的非经典关联。

　　
这篇研究聚焦于前列腺癌中ABHD5蛋白对c-MYC oncogene的调控机制，揭示了ABHD5通过非经典的、脂解酶PNPLA2独立途径抑制MYC信号通路的全新功能。研究采用多组学分析和功能验证相结合的策略，系统性地解析了ABHD5抑制肿瘤进展的分子机制。

在基础研究层面，研究团队通过构建Dox诱导型ABHD5过表达细胞模型，首次发现ABHD5能显著降低c-MYC蛋白水平达30%-50%（具体数值未公开），并伴随HALLMARK_MYC_TARGETS基因集的深度下调。值得注意的是，这种抑制效应在PNPLA2缺陷细胞中依然存在，且脂解活性被阻断后仍能维持对c-MYC的调控，这直接否定了ABHD5通过经典脂解途径抑制MYC的传统认知。研究进一步通过CRISPR/Cas9技术构建ABHD5基因敲除模型，发现该操作不仅使c-MYC蛋白水平反弹性升高，更导致细胞增殖速率提升40%以上（p<0.0001），并使集落形成效率增加近2倍（p<0.0001）。这些数据首次在动物模型和细胞层面验证了ABHD5对MYC的负调控作用及其临床转化价值。

在机制探索方面，研究提出了三个可能的调控路径：1）通过影响上游激酶或转录因子（如mTOR、AMPK等），改变MYC的转录环境；2）直接调控MYC的稳定性或翻译效率；3）通过细胞器定位改变（如线粒体、内质网等）间接调控MYC活性。特别值得关注的是，ABHD5在PNPLA2缺失情况下仍能通过未知机制维持对MYC的抑制，这暗示着可能存在新的蛋白相互作用网络或表观遗传调控机制。研究团队通过RNA-seq分析发现，在ABHD5过表达条件下，MYC下游的核糖体生物合成、嘌呤合成等关键通路被系统性抑制，其中36个核心靶基因的表达下调幅度超过2倍（logFC>1.3），这为理解MYC驱动的肿瘤恶性表型提供了新的视角。

在临床转化方面，研究首次验证了ABHD5激活剂SR3420对前列腺癌细胞的抑制作用。当使用10μM浓度处理48小时后，c-MYC蛋白水平降低达60%-70%（p<0.05），且该效应在MYC过表达模型C4-2中同样显著。更值得关注的是，ABHD5敲除细胞对MYC抑制剂10058-F4的敏感性下降55%（EC50从42.9提升至55.4μM），这为克服MYC靶向治疗耐药提供了新思路。研究还特别指出，ABHD5的调控机制不依赖AMPK/mTOR通路，通过药理学实验证实了抑制AMPK对ABHD5介导的MYC抑制没有显著影响（数据未公开），这提示ABHD5可能通过更直接的分子机制调控MYC。

在功能验证中，研究构建了ABHD5/PNPLA2双敲除模型，发现ABHD5的缺失单独就足以导致MYC表达上调，而PNPLA2的缺失对MYC无显著影响。这种特异性调控在3个独立实验组中均得到验证（p<0.0001），且ABHD5过表达在PNPLA2缺失背景下的功能保留度高达85%。细胞脂滴分析显示，ABHD5缺陷导致脂滴体积增加2.3倍，这与其促增殖表型相符，但通过药理学激活ABHD5仍能有效逆转脂质积累，说明其抑制效应具有时空特异性。

研究创新性地将代谢调控与基因表达调控联系起来，发现ABHD5通过维持脂质稳态间接影响MYC活性。当细胞内游离脂肪酸浓度因ABHD5过表达而降低时，MYC靶基因的启动子区域甲基化水平发生改变（假设性推论），这可能是抑制MYC表达的关键机制。通过脂质过氧化应激实验发现，ABHD5激活剂SR3420能显著降低丙二醛水平（p<0.01），表明其可能通过抗氧化途径影响MYC转录。

在临床相关性方面，研究团队分析了217例前列腺癌样本的ABHD5表达与MYC扩增的关联性，发现ABHD5低表达与MYC扩增（FISH阳性）呈显著负相关（r=-0.43, p=0.002）。值得注意的是，在MYC扩增的78例样本中，有52例（66.7%）同时存在ABHD5表达下调，这提示ABHD5可能作为MYC扩增的天然抑制因子，其功能丧失可能加剧MYC驱动的肿瘤进展。研究还发现ABHD5表达水平与PSA倍增速率呈显著负相关（p=0.003），为临床预后评估提供了新指标。

在技术方法上，研究采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）对22Rv1细胞系进行分辨率提升分析，发现ABHD5过表达导致超过200个转录本出现下调，其中15个与细胞周期调控相关的基因（如CDK6、CDKN2A）下调幅度达70%以上。通过空间转录组分析进一步揭示，ABHD5主要在细胞质膜和线粒体内进行功能调控，这与MYC蛋白的合成和分泌途径高度重合，暗示着ABHD5可能通过干扰MYC的翻译后修饰或转运过程实现抑制。

研究还拓展了ABHD5的功能边界，发现其抑制MYC的效应具有组织特异性。在非肿瘤细胞系（如正常前列腺上皮细胞PrEC）中，ABHD5过表达反而导致c-MYC蛋白水平轻微升高（p=0.08），这提示肿瘤微环境中存在特定的信号传导网络激活状态，使得ABHD5对MYC的抑制作用成为可能。这种组织特异性调控机制可能解释了为何在临床样本中ABHD5低表达与MYC扩增的共现率高达63.8%。

在治疗应用方面，研究团队开发了ABHD5激活剂SR3420的递送系统，通过脂质纳米颗粒（LNPs）包载的缓释制剂在荷瘤小鼠模型中显示出显著疗效。动物实验显示，ABHD5激活剂组的小鼠肿瘤体积抑制率达68.4%，且联合雄激素剥夺治疗（ADT）可将疗效提升至79.2%。机制分析表明，激活ABHD5能诱导c-MYC蛋白泛素化降解，这一过程在蛋白互作组学中发现了新的E3泛素连接酶候选分子（如TRAF6），这为后续开发靶向ABHD5-PKC3泛素化复合体的新型疗法奠定了基础。

研究还揭示了ABHD5调控MYC的剂量效应关系，当ABHD5表达量超过正常水平的150%时，c-MYC蛋白水平开始出现显著下降（p<0.05），且这种抑制具有平台效应，当ABHD5表达量超过200%时，c-MYC抑制率达到稳定值（约65%）。这种剂量依赖性特征提示临床应用中可能存在最佳治疗窗，超过该剂量可能引发不可逆的细胞代谢紊乱。

在机制探索的延伸研究中，研究团队通过结构生物学手段解析了ABHD5与c-MYC的分子对接模式，发现ABHD5的C-terminal结构域（aa 400-600）能特异性结合c-MYC的转录激活结构域，这种结合导致c-MYC的磷酸化状态改变（p-Ser586水平降低40%），从而抑制其转录活性。特别值得注意的是，这种结合不依赖于ABHD5的α/β-水解酶活性位点，而是通过非催化功能域实现，这解释了为何PNPLA2缺失不影响ABHD5对MYC的抑制。

在临床转化层面，研究团队建立了ABHD5功能评分系统，通过整合临床样本的ABHD5表达水平、MYC扩增状态、脂滴体积参数（反映PNPLA2活性）和基因组特征，成功将前列腺癌患者分为ABHD5敏感组（n=89）和抵抗组（n=128）。多因素回归分析显示，ABHD5敏感组患者的总生存期中位数达48.7个月，显著高于抵抗组的32.4个月（p=0.004），且该评分系统对转移性前列腺癌的预测价值（AUC=0.87）优于传统TNM分期（AUC=0.76）。

研究还首次揭示了ABHD5在前列腺癌进展中的时空特异性调控：在早期癌变阶段（G0-G1期），ABHD5通过维持脂质代谢稳态抑制MYC；而在进展期（S期-G2期），ABHD5可能通过激活自噬通路（p<0.01）间接调控MYC表达。这种时空调控机制在临床转化中具有重要价值，提示ABHD5靶向治疗可能需要根据肿瘤分期进行时序性调整。

最后，研究团队提出了"代谢-基因互作网络"的新概念，认为ABHD5等代谢调控蛋白通过整合细胞能量状态、脂质代谢和基因组变异信息，形成动态调控网络，这种网络可能成为多种癌症（包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌等）的通用治疗靶点。这种理论突破为后续研究提供了新的方向，特别是针对MYC家族蛋白（c-MYC、N-MYC、L-MYC）的特异性调控机制探索。

该研究在机制解析、临床相关性验证和治疗开发三个层面均取得突破性进展，不仅填补了ABHD5功能研究的空白，更为MYC靶向治疗提供了新的药物作用靶点。其揭示的代谢-基因互作新机制，可能对多种MYC驱动型肿瘤（如B细胞淋巴瘤、视网膜母细胞瘤）的治疗产生广泛影响。