综述：降低血脂的疗法在心脏移植后针对心脏移植物血管病变的应用：当前证据与未来发展方向

《Journal of Clinical Lipidology》：Lipid-lowering Therapies to Target Cardiac Allograft Vasculopathy After Heart Transplantation: Current Evidence and Future Directions

心脏移植后血管病变（CAV）的防治聚焦于LDL-C控制策略，包括他汀、依折麦布及PCSK9抑制剂的应用与局限性，需平衡免疫抑制治疗与药物相互作用。

　　

Taha Mansoor | Mahmoud Ismayl | Salim S. Virani | Vijay Nambi | Arunima Misra | Xiaoming Jia | Marat Fudim | Stephen J. Greene | Laurence Sperling | Sachin Parikh | Mahmoud Al Rifai | Santhosh K.G. Koshy | Dmitry Abramov | Abdul Mannan Khan Minhas

美国密歇根州卡拉马祖市西密歇根大学霍默·斯特赖克医学院内科

摘要

心脏移植已成为治疗终末期心力衰竭患者的常用方法。心脏移植后血管病变（CAV）是一种由于血管重塑引起的并发症，仍是导致长期移植物失败和死亡的重要原因。目前预防CAV的策略包括优化血管风险因素以及使用他汀类药物和免疫抑制剂进行药物治疗。尽管他汀类药物已被证明能降低移植后死亡率并减少CAV的发生，但其他药物通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）来预防CAV的作用尚未得到充分证实。本文综述了现有的研究证据以及正在发展的降低LDL-C的策略。

章节摘要

引言

心脏移植在终末期心力衰竭患者中的应用日益增多，显著改善了患者的生存率和生活质量^{1, 2}。然而，心脏移植后血管病变（CAV）仍然是导致死亡和再次移植的重要原因，分别有30%和50%的患者在移植后5年和10年出现CAV^{3, 4}。CAV是一种多因素引起的、特定于移植心脏的血管重塑现象。

CAV的病理生理学与移植后高脂血症

现有证据表明，CAV是由移植物特异性抗体和产生干扰素γ的T细胞等细胞免疫和体液免疫反应驱动的，某些非免疫因素（如升高的LDL-C）会加剧这种免疫反应⁵。CAV是对供体心脏血管损伤的一种重塑反应，其特征是心外膜和肌层动脉出现弥漫性和同心性狭窄。

移植后LDL-C的变化及其影响因素

心脏移植后常出现高脂血症，13名患者的术前平均LDL-C水平为81.3 mg/dL，术后2至3个月上升至103.5 mg/dL（p=0.03¹²）。另一项研究显示，术后3个月LDL-C水平从119 mg/dL升高至138 mg/dL（p<0.02¹³）。多种因素可能参与了LDL-C的升高⁷。免疫抑制药物（如糖皮质激素、他克莫司、环孢素等）也会影响LDL-C的水平。

他汀类药物的疗效数据

多项研究表明他汀类药物对心脏移植患者有效⁸。1995年发表的一项随机、前瞻性、开放标签试验评估了20至40毫克普伐他汀治疗对胆固醇水平、心脏排斥反应和移植心脏CAV发生的影响⁸。治疗组（普伐他汀组：174 ± 51 mg/dL）和对照组（184 ± 51 mg/dL）的基线胆固醇水平无显著差异。

依折麦布的疗效数据及其治疗应用

依折麦布是一种通过抑制肠道胆固醇吸收来降低LDL-C的药物³³。在心脏移植患者中，依折麦布显示出良好的降脂效果，且对免疫抑制药物的水平没有显著影响²⁹。尽管其疗效数据不如他汀类药物丰富，但建议将其与他汀类药物联合使用。

PCSK9抑制剂的疗效及其治疗应用 PCSK9抑制剂可促进LDL受体的溶酶体降解，从而减少肝细胞上的LDL受体表达，进而降低LDL-C水平³⁷。非心脏移植患者中，PCSK9抑制剂已被证明能有效降低LDL-C并减少心血管疾病风险^{38, 39}。初步数据显示，PCSK9抑制剂也可降低心脏移植患者的LDL-C水平，且不会与免疫抑制药物产生显著相互作用。

当前降低LDL-C预防CAV治疗的局限性 目前推荐的心脏移植患者降脂治疗方案可能难以实施。他汀类药物的最佳使用往往受到药物与免疫调节剂相互作用的影响，识别这些潜在相互作用是管理心脏移植患者的重要环节。特别是环孢素（一种细胞毒性免疫抑制剂）通过细胞色素P4503A4（CYP3A4）系统代谢，可能增加不良反应。

未来降低LDL-C预防CAV的治疗方向鉴于他汀类药物在降低死亡率及减少CAV方面的显著效果，它们仍是心脏移植患者治疗的核心。但由于存在药物相互作用和他汀类药物的副作用等局限性，研究人员正在探索其他替代策略（如依折麦布和PCSK9抑制剂），并将其作为他汀类药物的辅助或替代方案（表1）。随着心脏移植数量的增加，这些替代方案的重要性日益凸显。

结论

CAV仍是心脏移植患者移植物丢失和死亡的重要原因，其中升高的LDL-C是主要风险因素之一。鉴于移植患者的复杂药理特征，临床医生应制定个性化的降脂方案，以减少药物相互作用并积极控制LDL-C水平。他汀类药物已证明能降低心脏移植患者的移植物排斥反应和死亡率。未来需进一步研究其他降脂方法。

作者贡献声明

• Taha Mansoor（负责概念构思、方法学设计、数据验证、调查、资源管理、撰写、审稿与编辑、监督工作）
• Mahmoud Ismayl（参与审稿与编辑工作）
• Salim S. Virani（参与审稿与编辑工作）
• Vijay Nambi（参与审稿与编辑工作）
• Arunima Misra（参与审稿与编辑工作）
• Xiaoming Jia（参与审稿与编辑工作）
• Marat Fudim（参与审稿与编辑工作）
• Stephen J.（参与审稿与编辑工作）
• Laurence Sperling（参与审稿与编辑工作）
• Sachin Parikh（参与审稿与编辑工作）
• Mahmoud Al Rifai（参与审稿与编辑工作）
• Santhosh K.G. Koshy（参与审稿与编辑工作）
• Dmitry Abramov（参与审稿与编辑工作）
• Abdul Mannan Khan Minhas（参与审稿与编辑工作）

所有作者共同完成了本文的撰写工作。

人工智能及辅助技术使用情况

本文撰写过程中未使用人工智能技术。

伦理声明

由于本研究基于已发表的文献，未涉及人类或动物实验，因此无需伦理审批。

资金情况

本文未获得任何资助。

CRediT作者贡献声明

Taha Mansoor：负责撰写、审稿与编辑、原始稿件撰写、数据可视化、验证、项目监督、方法学设计、调查、数据分析、概念构思。 Mahmoud Ismayl：参与审稿与编辑工作。 Salim S. Virani：参与审稿与编辑工作。 Vijay Nambi：参与审稿与编辑工作。 Arunima Misra：参与审稿与编辑工作。 Xiaoming Jia：参与审稿与编辑工作。 Marat Fudim：参与审稿与编辑工作。 Stephen J.

利益冲突声明

Stephen Greene博士和Marat Fudim博士来自北卡罗来纳州达勒姆市的杜克临床研究所。