预防性使用异帝帕林（Isoimperatorin）可通过mTOR依赖性机制调控炎症、氧化应激和铁死亡（Ferroptosis）相关指标，从而有效预防LPS诱导的急性肺损伤（LPS-ALI）

《Journal of Ethnopharmacology》：Prophylactic isoimperatorin protects against LPS-ALI via mTOR-dependent control of inflammation, oxidative stress and ferroptosis markers

ISO通过抑制mTORC1信号通路减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤（ALI），其机制涉及抑制TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路、调节txnip/NLRP3炎症小体、增强抗氧化防御（Nrf2/HO-1）及改善铁代谢（GPX4/SLC40A1）

　　
该研究系统探讨了传统中药成分异前胡素（ISO）在急性肺损伤（ALI）中的保护机制，揭示了其通过调控mTOR信号通路实现多靶点协同作用的特点。研究采用LPS诱导的小鼠ALI模型和巨噬细胞体外模型，结合多组学技术及分子动力学模拟，从病理生理、分子信号和代谢调控三个层面构建了完整的科学证据链。

在病理生理层面，实验证实ISO通过预处理可显著改善ALI小鼠的肺组织损伤（H&E染色评分降低42.3%），减少肺湿干比（W/D ratio 1.5→1.3，p<0.001），并有效抑制IL-6（血清浓度降低68.5%）、TNF-α（ BALF中降低52.7%）等炎症因子风暴。氧化应激指标显示ISO能将MDA水平从对照组的1.8±0.3 μmol/g降至0.9±0.2 μmol/g（p<0.001），同时提升SOD活性（提升37.2%）和GSH含量（增加41.5%）。铁代谢相关指标PCBP1和SLC40A1的恢复提示ISO有效改善了铁依赖性凋亡（ferroptosis）的病理进程。

分子机制研究聚焦于mTOR信号通路，通过RNA-seq和蛋白组学发现ISO显著抑制mTOR磷酸化（p-mTOR Ser2448降低82.3%），并伴随下游效应分子p-70S6K1和p-4E-BP1的磷酸化水平下降（降幅均超70%）。分子对接和动力学模拟显示ISO与mTOR蛋白的复合物结合自由能达-28.4 kcal/mol，关键结合位点包括MET134和ARG138残基，形成氢键和疏水相互作用网络。值得注意的是，当使用mTOR激活剂MHY1485时，ISO的上述保护作用被完全逆转（p<0.001），而siRNA敲低mTOR则产生与ISO相似的病理抑制效果，这从正反两方面验证了mTOR的核心调控地位。

炎症调控方面，ISO通过双重机制抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路：一方面降低TLR4（蛋白水平下降64.2%）和MyD88（mRNA表达减少57.3%）的活化，另一方面促使NF-κB p65核转位率降低78.6%。在NLRP3炎症小体调控方面，ISO使Txnip与Trx-1的解离效率提升2.3倍，同时将ASC和Caspase-1蛋白水平分别降低61.8%和54.3%，该效应在mTOR敲低细胞模型中完全消失，证实其依赖mTOR通路。

抗氧化与铁代谢调控方面，ISO通过激活Nrf2信号轴（HO-1和NQO1蛋白表达分别提升3.2倍和2.8倍）重构抗氧化防御体系。铁代谢关键指标PCBP1和SLC40A1的恢复性变化（均提升89.7%）与GPX4活性增强（提升72.3%）形成协同作用，有效阻断脂质过氧化（MDA降低52.7%）和铁依赖性细胞死亡。特别值得注意的是，ISO对mTORC1的抑制（p<0.001）与对mTORC2的潜在调控（通过AKT Ser473磷酸化水平降低39.8%）共同作用，实现了炎症-氧化-铁代谢三重调控。

在临床转化层面，研究采用口服给药方案（5-10 mg/kg/日，连续7天），基于前期药代动力学研究（半衰期约50分钟），该剂量设计既保证有效浓度（ISO在肺组织达1.2-2.4 μM），又符合传统中药给药习惯。实验设置的DEX对照组（5 mg/kg）显示其虽能降低IL-6水平（降幅38.7%），但对氧化应激指标改善有限（SOD仅提升22.3%），与ISO的多靶点调控形成鲜明对比。

研究创新性体现在：首次系统揭示异前胡素通过mTOR依赖性机制同时调控炎症、氧化应激和铁代谢平衡；发现ISO对mTORC1/C2的差异化调控（C1磷酸化抑制82.3%，C2相关AKT Ser473抑制39.8%）；建立"化学-结构-活性"关联模型，通过分子动力学模拟预测ISO与mTOR的复合物稳定化能降低至-28.4 kcal/mol，为天然产物靶向调控提供新范式。

局限性与改进方向：现有研究未涉及mTORC2下游效应分子SGK1和Raptor的调控，未来需通过免疫荧光和质谱技术完善机制图谱；未建立ALI不同阶段（预处理/早期/后期）的剂量响应模型，需补充药效动力学研究；临床前模型以单因素刺激（LPS）为主，后续应拓展至多因素复合刺激（如LPS+sepsis）模型验证泛化性。

该研究为ISO在呼吸系统疾病中的临床应用提供了坚实的科学依据，其多靶点调控机制与当前主流单靶点药物形成互补优势。特别是通过mTOR信号轴同时干预炎症、氧化应激和铁代谢平衡，为ALI治疗提供了全新思路。后续研究可结合单细胞测序和空间转录组技术，深入解析ISO在肺泡巨噬细胞和上皮细胞中的差异化作用机制。