从健康到脑胶质瘤功能障碍的大脑代谢-功能（解）耦合研究

《Communications Biology》：Brain metabolic-functional (de)coupling from health to glioma dysfunction

本研究针对脑功能与代谢耦合机制不清及胶质瘤所致功能障碍机制不明的问题，开展了基于静息态fMRI和[18F]FDG PET的多模态脑成像研究。研究人员通过创新的有效连接分解方法，揭示了健康大脑中存在局部（节点方向性与SUVR）和网络（功能连接FC与代谢连接MC）水平的双重耦合。在胶质瘤患者中，这种耦合的破坏表现出解剖位置特异性：颞顶叶肿瘤主要导致局部解耦，而额顶叶肿瘤则引起网络级交互紊乱。该研究为理解脑瘤病理生理学提供了新的多模态视角，表明代谢-功能相互作用对大脑适应或适应不良反应至关重要。

　　

大脑，这个消耗了人体大量能量的复杂器官，其功能活动与能量代谢之间存在着精妙的平衡，即神经代谢耦合。这种耦合是大脑适应环境、完成认知任务的基础。传统上，科学家们常使用功能磁共振成像（fMRI）的血氧水平依赖（BOLD）信号和正电子发射断层扫描（PET）测量的葡萄糖代谢（使用[¹⁸F]FDG示踪剂）来研究大脑的功能与代谢。然而，BOLD信号容易受到局部血流动力学因素的干扰，影响了其对真实神经活动的反映。此外，大脑是一个动态系统，其区域间的信息流动是定向且有因果关系的，即有效连接（Effective Connectivity, EC），而传统的功能连接（Functional Connectivity, FC）主要关注区域间的统计相关性，无法捕捉这种方向性。尽管有研究尝试将葡萄糖代谢与有效连接联系起来，但方法上存在局限，未能充分考虑血管分布差异，且将有效连接视为静态。因此，如何更准确、动态地描绘大脑代谢与功能之间的耦合关系，尤其是在脑部疾病如胶质瘤中这种关系如何被破坏，成为了神经科学领域一个亟待解决的重要问题。

为了解决上述问题，由Giulia Vallini和Giorgia Baron（共同第一作者）以及Alessandra Bertoldo（通讯作者）领导的研究团队，在《Communications Biology》上发表了题为“Brain metabolic-functional(de)coupling from health to glioma dysfunction”的研究论文。该研究创新性地结合了静息态fMRI和[¹⁸F]FDG PET数据，采用一种新的有效连接分解框架，深入探究了从健康状态到胶质瘤功能障碍过程中，大脑代谢与功能之间的耦合与解耦现象。

本研究主要采用了以下关键方法技术：1）研究对象包括42名健康对照（HCs）和43名新诊断的胶质瘤患者；2）使用高分辨率T1加权结构像和T2*加权梯度回波平面成像（GE-EPI）序列采集静息态fMRI数据，同时使用[¹⁸F]FDG进行PET动态采集（健康对照的PET和fMRI非同步采集，患者为同步PET/MR采集）；3）fMRI数据经过预处理（包括头动校正、失真校正、去噪、滤波等）后，采用稀疏动态因果模型（sDCM）估计全脑有效连接（EC）矩阵，并将其分解为对称的部分协方差矩阵（FC，反映纯功能依赖）和反对称的微分协方差矩阵（S，反映定向信息流）；4）PET数据经过预处理和部分容积效应校正后，计算局部葡萄糖代谢指标标准化摄取值比值（SUVR），并基于时间活性曲线（TACs）的欧几里得相似性（ES）计算个体内代谢连接（MC）矩阵；5）使用部分最小二乘相关分析（PLSC）这种多变量统计方法，来探索有效连接指标（FC节点强度、S节点强度）与代谢指标（SUVR、MC）之间的关联模式，并通过交叉验证评估模型的泛化能力；6）对于胶质瘤患者，将其数据投影到健康对照建立的PLCS潜在空间中，通过计算其与健康回归线的距离来识别“异常”患者（outlier patients），并分析其肿瘤位置与耦合破坏的关系。

有效连接-代谢耦合

为了探索有效连接与代谢指标之间的多变量关联，研究人员对42名健康对照进行了PLSC分析。他们评估了四对组合：FC-SUVR、S-SUVR、FC-MC和S-MC。通过交叉验证发现，只有FC-MC和S-SUVR这两对组合显示出良好的泛化能力。对于S-SUVR组合，PLSC显著性图显示，S节点强度（反映节点作为信息源或汇的方向性）的权重从感觉-注意网络（如视觉Vis、体感运动SomMot、背侧注意DorsAttn）到跨模态网络（如默认模式网络DMN、控制网络Cont、腹侧注意SalVentAttn、边缘系统Limbic）逐渐增加，并在DMN区域达到高水平。与此同时，SUVR的权重模型呈现出相反的趋势，即从正权重转变为负权重。对潜在得分和原始数据的分析表明，当大脑节点主要表现为信息汇（S强度为负）时，跨模态网络（如DMN）的葡萄糖代谢（SUVR）相对高于感觉-注意网络；而当节点主要表现为信息源（S强度为正）时，感觉-注意网络的SUVR则相对更高。这表明节点功能方向性的改变与局部葡萄糖消耗的变化相关联，且跨模态网络在此耦合中起主导作用。对于FC-MC组合，PLSC分析揭示了一个显著的网络级关联。FC的显著性图在整个功能网络中表现出均匀的正权重模式，尤其强调网络间的交互。而MC的关联则主要表现为感觉-注意网络内部及其与跨模态网络（如DMN）连接处的正权重，以及小脑连接的积极参与；负权重则主要出现在DMN内部。分析表明，更强的FC网络整合伴随着感觉-注意网络代谢活动的增强及其与跨模态网络（尤其是DMN）更紧密的沟通，同时DMN的代谢隔离性降低。反之，当DMN代谢活跃且同步时，功能上的网络间连接则较弱。这揭示了功能交互的强度依赖于网络水平的代谢同步化。

胶质瘤中的有效连接-代谢（解）耦合

研究人员随后在43名胶质瘤患者中检验了在健康对照中发现的耦合关系。他们将患者的MC、FC、S和SUVR数据投影到健康对照的PLSC潜在空间中，发现部分患者明显偏离了预期的有效连接-代谢耦合。通过分析加权肿瘤频率图发现，S-SUVR耦合的破坏主要发生在患有颞顶叶肿瘤的患者中，而FC-MC耦合的破坏则主要见于额顶叶肿瘤患者。统计比较证实了这种空间分离，即两种耦合破坏背后的病变分布存在解剖学差异。这种偏离与肿瘤体积大小无显著相关性，强调了其依赖于肿瘤的位置而非尺寸。进一步通过载荷（Loadings）分析（反映各原始变量对潜在得分的贡献程度）发现，在S-SUVR异常患者中，感觉-注意网络（如SomMot和DorsAttn）对得分的贡献变得显著（这在健康对照中不存在），同时DMN的贡献模式也发生改变。白质纤维束分析显示，S-SUVR异常患者的肿瘤更多地累及负责颞顶叶连接（如右侧弓状束后段）和语言功能（如左侧额斜束）的纤维束。对于FC-MC异常患者，其FC得分普遍为负，载荷分析表明网络间连接比健康人有更大的负贡献，意味着功能整合的严重减少。而MC的载荷图则相对稀疏，仅在皮层下和DorsAttn与其他网络的连接中略有保留。纤维束分析显示，FC-MC异常患者的肿瘤显著累及连接两侧大脑半球的额连合，这表明FC-MC解耦合是网络通信改变的一个表征。

本研究通过创新的有效连接分解方法，首次全面揭示了静息状态下大脑代谢与功能动态之间存在双重耦合机制：在局部水平，节点的方向性信息流（由S矩阵表征）与局部葡萄糖消耗（SUVR）密切相关；在网络水平，对称的功能依赖（FC）与代谢连接（MC）相互关联。这不仅深化了对健康大脑状态维持机制的理解，特别是突出了跨模态网络（如DMN）和小脑在耦合中的关键作用，而且将这种耦合关系置于一个动态的、定向的框架内，超越了传统静态相关性分析的局限。更重要的是，研究团队成功地将这一框架应用于胶质瘤这一病理模型，发现代谢-功能耦合的破坏具有解剖位置特异性：颞顶叶胶质瘤主要导致局部水平（S-SUVR）的解耦，而额顶叶胶质瘤则更易引起网络水平（FC-MC）的交互紊乱。这一发现不仅验证了在健康大脑中发现的耦合关系的稳健性，也为理解胶质瘤如何通过干扰大规模网络动力学和局部代谢-功能互动来重塑脑功能提供了全新的视角。研究表明，大脑功能与代谢的相互作用对于理解大脑对胶质瘤的适应性或适应不良性反应至关重要，这种耦合关系的破坏可能反映了独特的神经可塑性模式和肿瘤存在的病理生理影响。该研究为未来开发针对性的诊断和治疗策略，以及探索其他脑疾病中的多模态功能障碍机制奠定了重要的理论基础。