SPP1可能在多环芳烃（PAH）的类癌性质中发挥重要作用

本研究通过整合多组学数据发现，肺动脉高压（PAH）与非小细胞肺癌（NSCLC）存在共同的m7G甲基化相关基因CD163和SPP1，两者均与免疫细胞浸润及疾病进展相关，提示PAH可能具有类似癌症的分子机制。

　　
肺动脉高压（PAH）与肺癌的相似性及m7G甲基化相关基因的免疫调控作用分析

肺动脉高压（PAH）作为一种具有癌症样特征的复杂心血管疾病，近年来被证实与肺癌（尤其是非小细胞肺癌，NSCLC）在分子机制和免疫微环境中存在显著关联。本研究通过整合多组学数据，系统揭示了PAH与NSCLC在m7G甲基化调控网络、免疫细胞浸润特征及疾病进展中的共通机制。

一、研究背景与科学问题
PAH与NSCLC均属于慢性炎症性疾病，具有血管重塑、细胞增殖异常和抗凋亡特征。尽管两者在临床表型和器官定位存在差异，但近年研究发现它们在分子层面存在高度相似性，包括但不限于RNA甲基化修饰异常、免疫微环境重塑等。本研究聚焦于m7G甲基化这一新兴表观遗传调控机制，旨在揭示其在PAH与NSCLC共病发展中的分子桥梁作用。

二、研究方法体系
1. 数据整合策略：采用三组公开数据集（GSE15197、GSE113439、GSE81089）构建混合分析模型，通过标准化处理消除批次效应，建立PAH与NSCLC的联合分析框架。
2. 差异表达基因（DEGs）筛选：运用DESeq2算法在PAH组（n=31）与正常组（n=13）及NSCLC组（n=199）间进行双向比较，设定p<0.05和|logFC|>1的双重阈值，最终获得5个共同DEGs（MS4A15、PI15、CD163、POSTN、SPP1）。
3. 免疫微环境解析：采用CIBERSORT和ImmuneCellAI双平台算法，分别从转录组和蛋白质组层面评估M2型巨噬细胞、记忆性T细胞亚群及NK细胞等关键免疫细胞的浸润特征。
4. 动物模型验证：建立单细胞测序模型，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术解析MCT诱导的PAH大鼠模型中SPP1的细胞特异性表达模式。

三、核心研究发现
1. m7G相关基因的共质性分析
在整合的6个数据集中，CD163和SPP1被确认为唯一同时满足PAH和NSCLC差异表达（logFC>2，p<0.01）且具有m7G甲基化修饰特征的基因。CD163在PAH中与CD8+T细胞、NK细胞浸润显著相关（r=0.78, p=0.003），而在NSCLC中则与M2巨噬细胞（r=0.65, p=0.012）和记忆性T细胞亚群存在强关联。

2. 免疫细胞浸润的异同特征
PAH组显著富集活化巨噬细胞（M0型）和γδT细胞（上调2.3倍），而NSCLC组以CD4+记忆T细胞（Th2/Th17）和M1型巨噬细胞浸润为主。值得注意的是，两种疾病均出现CD8+T细胞（PAH组上调1.8倍，NSCLC组上调2.1倍）和NK细胞（PAH组增加17.3%，NSCLC组增加14.6%）的异常聚集，提示共同促炎微环境。

3. SPP1的跨疾病调控网络
单细胞分析显示SPP1在PAH中特异性高表达于M0型巨噬细胞（表达量达均值3.2倍）和肺动脉内皮细胞（表达量2.1倍）。在NSCLC中，SPP1主要定位于骨髓前体细胞（表达量均值2.8倍）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。功能富集分析揭示SPP1通过激活ITGA5-ITGB1黏附通路（信息流差异达2.4倍）和调控MMP-9金属蛋白酶分泌（p=0.008）参与血管重塑和肿瘤侵袭。

4. 疾病进展的分子预测
生存分析显示，CD163和SPP1的高表达组在PAH患者中5年生存率降低至32.7%（vs对照组64.5%），在NSCLC患者中OS率下降41.2%（p=0.004）。动物模型证实，MCT诱导的PAH大鼠中，SPP1表达水平与肺血管直径扩张呈正相关（r=0.79, p=0.001），且在3周治疗组中上调2.1倍。

四、生物学意义与临床启示
1. m7G甲基化作为新型生物标志物
研究发现CD163和SPP1的m7G修饰水平与疾病分期呈正相关（CD163:分期越高，m7G水平↑68.3%；SPP1:↑52.1%）。联合检测这两个甲基化标记可提高PAH诊断敏感度至89.7%，特异性达76.3%。

2. 共享免疫调控通路
通过构建免疫互作网络，发现PAH与NSCLC共享"巨噬细胞-上皮细胞通讯"（mRNA表达量差异达3.2倍）和"Th17-IL-23轴"（信息流强度↑1.8倍）两大核心通路。其中，SPP1通过激活PI3K/AKT通路（p=0.007）促进巨噬细胞极化，形成促血管生成微环境。

3. 治疗靶点新发现
单细胞空间转录组分析揭示SPP1在PAH中的"枢纽节点"作用：其与ITGB5、CD44等整合素家族成员形成动态互作网络（信息流强度↑2.1倍），且通过调控MMP-9（基质金属蛋白酶）表达促进肺血管内皮细胞迁移（p=0.003）。

五、研究局限与未来方向
1. 当前研究的局限性
- 样本量限制（PAH组最大n=58，NSCLC组n=199）
- 未开展甲基化酶（如TET家族）的功能验证
- 单细胞数据存在批次效应（PC1贡献率34.2%）

2. 建议研究方向
- 构建多组学联合分析模型（表观组+转录组+蛋白质组）
- 开展在体实验验证SPP1的微环境调控机制
- 开发基于m7G修饰的纳米药物递送系统

六、跨学科研究启示
本研究为"癌症-心血管共病"理论提供了分子机制证据：通过m7G修饰重塑免疫微环境（调控网络复杂度提升37.2%），进而激活血管内皮生长因子通路（VEGF-A表达↑2.6倍）。这提示针对表观遗传调控的新型疗法可能同时改善肿瘤微环境和血管重塑异常。