综述：健康与疾病中的赖氨酸乙酰转移酶6

KAT6A和KAT6B通过表观遗传修饰调控转录、细胞周期及免疫，异常表达与癌症预后相关。已开发双重抑制剂PF-07248144等，显示抗肿瘤潜力，为精准治疗提供新策略。

　　
KAT6酶家族在表观遗传调控与疾病治疗中的核心作用

1. 引言
表观遗传修饰作为基因表达调控的重要机制，通过非DNA序列改变影响细胞功能。其中，组蛋白乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化完成，这类酶在肿瘤发生、免疫调节和干细胞维持中发挥关键作用。KAT6A与KAT6B作为HAT家族核心成员，其功能异常与多种癌症预后直接相关，现已成为肿瘤治疗的新靶点。

2. KAT6的分子作用机制
2.1 蛋白质结构与功能特征
KAT6家族包含KAT6A（含NEMM结构域）和KAT6B（含PHD锌指结构域），二者在催化活性域（MYST结构域）和C端结构域存在显著差异。研究显示，KAT6A通过形成四聚体复合物（包含BRPF1、ING5、MEAF6）催化组蛋白H3K9、H3K14和H3K23的乙酰化，这种修饰直接改变染色质构象，调控DNA转录活性。值得注意的是，KAT6家族不仅限于组蛋白修饰，还能作用于p53、SMAD3等非组蛋白底物，形成多维度的调控网络。

2.2 复合物形成与协同作用
KAT6家族通过与其他染色质相关蛋白的相互作用形成功能复合物。BRPF1作为核心辅助蛋白，显著增强KAT6A的催化效率。IN polarization中，KAT6A通过调控CDKN2A基因表达影响细胞周期调控。动物实验表明，KAT6A复合物的缺失导致胚胎致死，并伴随HOX基因表达异常和造血系统功能障碍。这种复合物机制在肿瘤中尤为显著，如肾细胞癌中KAT6A与TFE3的融合突变，不仅改变其功能特性，还形成新的致癌信号通路。

3. 生理功能与病理关联
3.1 胚胎发育调控
KAT6家族在胚胎发育中发挥基础性作用。KAT6A敲除小鼠出现颅面发育异常、心脏结构缺陷及骨骼畸形，其机制与H3K9ac水平下降导致的HOX基因表达失调密切相关。KAT6B缺失则表现为神经系统发育障碍和出生后生存率下降，提示二者在胚胎不同分化阶段的关键作用。

3.2 成体稳态维持
在成体组织中，KAT6A通过维持造血干细胞（HSCs）和神经干细胞（NSCs）的自我更新能力发挥作用。研究发现，KAT6A缺陷导致HSCs快速进入衰老状态，并通过调控 Ink4a/Arf 通路影响细胞周期。相反，KAT6B在神经发育中起主要作用，其功能异常会导致神经前体细胞分化受阻。值得注意的是，KAT6家族在免疫系统中扮演双重角色：KAT6A促进M1型巨噬细胞极化，增强炎症反应；而KAT6B则抑制M1型细胞分化，促进组织修复。

4. 疾病病理机制
4.1 肿瘤发生机制
在实体瘤和血液肿瘤中，KAT6家族成员呈现显著异常表达。乳腺癌中KAT6A高表达与ER+亚型患者不良预后相关，其机制涉及激活Wnt/β-catenin通路和抑制p53介导的凋亡。非小细胞肺癌中KAT6B突变导致EGFR信号通路异常激活，促进肿瘤进展。特别值得关注的是，KAT6A与CBP/CREBBP的融合突变在急性髓系白血病（AML）中高发，形成新的致癌蛋白复合物。

4.2 药物敏感性调控
研究发现，KAT6酶活性与多种化疗药物敏感性存在关联。例如，在乳腺癌中，KAT6A高表达患者对CDK4/6抑制剂联合治疗响应率显著提升。这种协同效应源于组蛋白修饰的级联调控：KAT6抑制剂通过降低H3K9ac水平，间接增强HDACs活性，形成双重抑制效应。临床试验显示，PF-07248144等双重抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌患者中表现出优于单药治疗的客观缓解率。

5. 药物开发进展
目前靶向KAT6家族的药物开发已取得突破性进展。新型抑制剂ISM5043和OP-2在体外实验中展现出对KAT6A/KAT6B的特异性抑制，且能诱导肿瘤细胞周期停滞和自噬。临床前研究证实，这些抑制剂与免疫检查点抑制剂联用可显著改善荷瘤小鼠的生存率。值得关注的是，基于生物信息学预测的"冷肿瘤微环境"靶向策略，通过抑制KAT6A活性改变免疫细胞浸润模式，成功将HR+乳腺癌的TME转化为"热肿瘤"特征。

6. 治疗策略展望
未来治疗策略将聚焦于精准靶向和联合用药模式：① 开发组织特异性KAT6抑制剂，解决当前治疗中的脱靶效应问题；② 建立基于基因融合状态的生物标志物体系，优化药物选择；③ 探索KAT6与表观遗传时钟（clock）的交互作用，开发时间依赖性治疗方案。特别在神经肿瘤和耐药性乳腺癌领域，KAT6抑制剂与PRC2复合物抑制剂联用展现出协同增效潜力。