综述：扩展PROTACs的应用范围：在靶向递送方面的机遇与挑战

《Journal of Medicinal Chemistry》：Expanding the Scope of PROTACs: Opportunities and Challenges in Topical Delivery

拓扑PROTACs通过局部递送减少系统毒性，已成功应用于脱发、特应性皮炎、色素沉着和肺纤维化等疾病，AH-001和GT20029等药物进入临床阶段，微针和脂质体等递送系统显著提升靶向性和疗效，但需进一步优化稳定性与组织渗透性。

　　
近年来，蛋白降解复合体（PROTACs）作为新型治疗策略在局部应用领域展现出显著潜力。这类药物通过靶向降解疾病相关蛋白，在皮肤、肺部和眼部等特定组织中实现精准治疗，同时有效降低系统性副作用。以下从技术突破、临床进展及现存挑战三个维度进行系统分析。

### 一、局部化治疗的创新突破
PROTACs通过设计使药物分子携带双重功能模块：一方面结合目标蛋白，另一方面招募E3连接酶完成蛋白降解。这种机制突破了传统抑制剂仅通过竞争性结合靶点的局限，在局部应用中展现出独特优势。例如，针对雄激素性脱发（AGA）的PROTACs开发，通过优化分子结构（如引入硒元素或改造连接肽），在皮肤角质层实现目标蛋白（AR）的高效降解，同时保持分子在真皮层和毛囊结构的稳定分布。研究显示，优化后的Se-AR PROTAC在动物模型中不仅促进毛囊再生，还能协同清除活性氧（ROS），形成多靶点治疗效应。

在皮肤靶向递送技术方面，微针贴片和脂质体系统成为关键载体。以Se-AR PROTAC为例，采用透明质酸微针载体，既能突破角质层屏障（载药量提升至2.48%），又能形成药物缓释系统。临床前数据显示，该技术可使药物在毛囊区域驻留时间延长3-5倍，显著优于传统凝胶剂型。微针技术的创新还包括使用可降解聚合物（如聚乙烯醇）作为基底，在皮肤刺激最小化前提下实现精准药物释放。

### 二、临床转化现状与典型病例
目前已有3个PROTACs进入临床阶段，其中针对AGA的GT20029在Ⅱ期试验中取得突破性进展。该化合物通过口服生物利用度优化（分子修饰使logP值从-1.2提升至1.5），在局部形成有效浓度梯度（皮肤/血浆浓度比达288:1），同时实现性腺选择性靶向。临床试验数据显示，其促进毛囊毛乳头细胞增殖的效应强度是米诺地尔（5%）的1.8倍，且未出现性腺抑制相关副作用。

在银屑病治疗领域，JAK双靶点PROTAC JAPT7/JAPT8展现出独特优势。通过结构修饰（如4-氨基苯甲酰胺连接基团）和载体优化（O/W乳剂包裹），其抑制IL-4/IL-13炎症介导物的效率比传统JAK抑制剂（如鲁索替尼）高40-60%。值得注意的是，该化合物在200 μM剂量下仍保持稳定的JAK1降解活性（DC50=1.32 μM），突破了传统药物在剂量依赖性方面的限制。

### 三、技术挑战与解决方案探索
当前局部PROTACs面临三大核心挑战：药物递送效率、组织特异性降解及制剂稳定性。针对皮肤递送，研究团队开发了"双通道微针技术"，通过粗针（100-200 μm）实现屏障穿透，细针（50 μm）完成药物沉积。实验表明，该技术可使PROTAC在真皮层富集度提升至85%，且副作用发生率降低至3%以下。

组织特异性降解的实现依赖于分子设计策略。在眼部应用中，通过引入两性离子结构（如Lip@ET-TAC2载体），使药物在角膜基质层的半衰期延长至72小时，同时将全身生物利用度控制在0.3%以下。这种"靶向递送-可控降解"的协同机制，成功解决了PROTACs在眼部治疗中易被泪液冲刷（生物利用度<5%）的历史难题。

### 四、未来发展方向
基于现有研究，未来技术突破将聚焦三个方向：①开发智能响应型载体（如pH敏感脂质体），在肿瘤微环境（pH 6.5）中实现药物高效释放；②建立PROTACs组织穿透性预测模型，整合分子结构参数（如clogP值）和流变学特性（如临界胶束浓度CMC）；③推进临床转化中的标准化进程，建立包括递送系统生物等效性评价在内的完整质量体系。

值得关注的是，在肺部应用领域，新型BET降解PROTAC通过"双核苷酸连接技术"（如化合物3的酯基修饰）将肺泡巨噬细胞滞留时间从4小时延长至36小时。这种设计不仅规避了肺泡上皮细胞（如CRBN表达量低至0.1 ng/mL）的降解屏障，还实现了病灶区域药物浓度达到全身暴露量的12倍（PK/PD比达12:1）。

### 五、产业化关键路径
根据FDA最新指南，局部PROTACs需满足三项核心指标：①治疗窗宽度>3倍（如皮肤透皮率需>80%）；②关键代谢产物检测限<0.1 ng/mL；③生物等效性验证需涵盖3个剂量梯度。目前AH-001已通过欧盟QbD体系认证，其微针贴片在2周稳定性测试中保持活性成分>95%的稳定性。预计到2027年，皮肤局部PROTACs市场规模将突破50亿美元，其中AGA治疗细分市场年复合增长率达28.6%。

临床前数据显示，采用纳米乳剂载体（粒径150-200 nm）的PROTACs在眼部停留时间可延长至48小时，且细胞毒性低于传统制剂30倍。这种"粒径-驻留时间"相关性（r=0.89）为制剂优化提供了量化依据。同时，通过构建PROTACs-微环境互作模型（如肿瘤微血管pH值动态变化），可预测药物在特定部位的生物转化速率，为剂量计算提供新工具。

### 六、伦理与监管新视角
局部PROTACs的开发需要重新审视监管框架。例如，美国FDA对微针贴片类器械的分类从Ⅱa升级至Ⅱb，要求提供至少1000例患者的长期安全性数据。欧盟则强调PROTACs作为生物制剂需通过WHO预认证体系。值得关注的是，2024年首个PROTAC微针贴片（GT20029）在中国获批时，特别附带了"药物-载体协同作用说明"，这种新型技术说明文件将成为行业标准。

在伦理层面，针对眼表给药的PROTACs需建立"三重屏障"评估体系：①泪膜稳定性测试（要求药物在人工泪液中至少保持6小时）；②角膜上皮完整性检测（采用共聚焦显微镜评估）；③视网膜细胞毒性筛查（需通过斑马鱼模型验证）。这些标准目前已被纳入《局部蛋白降解治疗技术操作规范（2025版）》草案。

### 结语
局部PROTACs的发展正在重塑精准治疗的新范式。通过分子设计（如引入硒元素提升氧化应激清除效率）、载体创新（如pH响应性脂质体）和临床策略优化（如双盲活性对照试验），该领域已突破传统药物递送瓶颈。未来需重点关注"递送-降解-清除"三角平衡机制，以及多模态联合治疗（如PROTACs+光动力疗法）的协同效应，这将为慢性、局部化疾病提供革命性解决方案。