探讨甲氟喹多组分晶体的结构-溶解度关系：对溶解度限制的结构性理解

《Journal of Molecular Structure》：Exploring the structure-solubility relation of multicomponent crystals of mefloquine. Structural insights into solubility limitations

本研究通过多组分晶体筛选技术，利用有机和无机共晶形成剂优化Mefloquine的理化性质。合成的八种盐中，部分在酸性介质中溶解性显著提升，但水溶性改善有限。结构分析表明，尽管所有盐共享NH+•••X（X=Br?/O?）合成素，但超分子排列差异导致溶解性变化。该研究为提高难溶性药物生物利用度提供了新思路。

　　

温德·P·席尔瓦（Wender P. Silva）|胡安·C·特诺里奥（Juan C. Tenorio）|卢安·F·迪尼兹（Luan F. Diniz）|雷娜塔·迪尼兹（Renata Diniz）|若昂·V·M·古尔格尔（Jo?o V.M. Gurgel）|卡乌埃·C·贝内维德斯（Cauê C. Benevides）|卡洛斯·E·D·纳扎里奥（Carlos E.D. Nazario）|维多利亚·A·佩雷拉（Vitória A. Pereira）|埃弗顿·N·阿伦卡尔（éverton N. Alencar）|保罗·S·卡瓦略·朱尼奥（Paulo S. Carvalho Jr）

巴西马托格罗索杜苏尔联邦大学物理研究所，邮编79070-900，坎波格兰德（Campo Grande），马托格罗索州（Mato Grosso do Sul）

摘要

甲氟喹（Mefloquine，简称Mf）是一种属于BCS II/IV类的抗疟疾药物，其特点是溶解度较低。为了改善Mf的性能，研究人员使用了有机和无机共形剂进行了多组分晶体筛选。最终获得了八种盐类，这些盐分别由氢溴酸、硝酸、硫酸、草酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸生成。通过单晶XRD、粉末XRD、DSC/TGA以及溶解度测量对所得盐类进行了表征。所有Mf盐类中都观察到了共同的NH⁺•••X（X = Br^-/O^-）配体结构；然而，它们呈现出多种不同的超分子结构。这种现象主要归因于Mf⁺阳离子和阴离子在晶体晶格特定区域内的柱状或线性排列。尽管并非所有Mf盐类的水溶性都比原始的盐酸盐有所提高，但在酸性介质中这些盐的溶解度显著增强，这使它们成为新型活性药物成分（API）的潜在候选者。特别是甲氟喹甲磺酸盐和草酸盐，在未来制药应用中显示出较大的潜力。此次对甲氟喹多组分晶体的研究为理解结构与性质之间的关系提供了重要见解。研究结果表明，虽然盐的形成丰富了晶体的极性结构，但也降低了其水溶性。这项研究为理解甲氟喹盐的溶解行为提供了有价值的模型，从而有助于新型药物制剂的合理设计及新药物候选物的开发。

部分内容摘录

引言

口服生物利用度取决于药物的溶解度和渗透性。溶解度较差的药物，尤其是BCS II类或IV类的药物，在药物制剂方面面临重大挑战[1,2]，因为它们的生物利用度有限。为了达到治疗效果，往往需要更高的剂量，而这会增加毒性和副作用的风险[3]。优化活性药物成分（API）的物理化学性质并选择合适的剂量至关重要。

化学试剂

甲氟喹盐酸盐（Mf-HCl，纯度>99%）购自TCI Chem公司，无需进一步处理即可使用。溴化氢（HBr）、硝酸（HNO₃）、硫酸（H₂SO₄）、草酸（H₂Oxa）、富马酸（H₂Fum）、水杨酸（HSa）、甲磺酸（HMes）和对甲苯磺酸（HTos）均来自商业供应商。用于结晶的盐形成剂和溶剂均为试剂级。

盐的制备

所有报道的盐类都是通过将Mf游离碱与相应的酸进行质子化反应后制备得到的。

结果与讨论

甲氟喹分子具有刚性的分子结构（见ESI数据），包含一个芳香基团与哌啶-乙醇基团相连。这一结构导致其水溶性较低，因为疏水相互作用会在水溶液中引发聚集，从而降低生物利用度。作为一种极性较强的碱性药物（pK_a = 8.6），甲氟喹容易与酸形成盐。Mf与其所形成的盐类之间的ΔpK_a差异大于3，因此...

结论

我们成功制备了八种新型的多组分甲氟喹盐，这些盐含有来自不同化学类别的阴离子。这些结构有助于揭示它们的晶体结构与水溶性之间的关系。有趣的是，甲氟喹是一种亲脂性分子，在其分子结构的特定区域几乎不含极性基团。当与极性阴离子结晶时，甲氟喹的非极性部分会向外排列，从而...

作者贡献声明

温德·P·席尔瓦（Wender P. Silva）：负责撰写初稿、进行研究、进行数据分析、概念构思。胡安·C·特诺里奥（Juan C. Tenorio）：负责审稿与编辑、数据整理、可视化处理。卢安·F·迪尼兹（Luan F. Diniz）：负责审稿与编辑、数据分析、概念构思。雷娜塔·迪尼兹（Renata Diniz）：负责审稿与编辑、数据整理、概念构思。若昂·V·M·古尔格尔（Jo?o V.M. Gurgel）：负责审稿与编辑、数据分析。卡乌埃·C·贝内维德斯（Cauê C. Benevides）：负责方法学设计及数据分析。卡洛斯·E·D·纳扎里奥（Carlos E.D. Nazario）：

利益冲突声明

作者声明以下可能构成利益冲突的财务利益或个人关系：

保罗·S·卡瓦略·朱尼奥（Paulo S. Carvalho Jr）表示，马托格罗索杜苏尔联邦大学提供了行政支持、实验设备、药品及统计分析服务。其他作者声明不存在可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢CNPq（项目编号R.D. 308785/2023-1）、CAPES和Fundect机构的财政支持。保罗·S·卡瓦略·朱尼奥（P. S. Carvalho Jr）还获得了亚历山大·冯·洪堡基金会（Alexander von Humboldt Foundation）的博士后研究奖学金（CAPES/Humboldt合作协议，项目编号88881.512894/2020-01）和Fundect（项目编号TO N. 123/2024）的资助。J.C.T.感谢FAPERJ提供的APQ1项目（项目编号E-26/210.763/2024）的支持。作者同时感谢克里斯蒂安·W·莱曼博士（Christian W. Lehmann，来自马克斯-普朗克煤炭研究所，Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）和LabCri（巴西联邦大学，Universidade Federal）的帮助。