一线塞普鲁利单抗联合化疗（无论是否使用HLX04）与单纯化疗治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（ASTRUM-002）：一项随机、双盲、多中心三期试验

《The Lancet Respiratory Medicine》：First-line serplulimab plus chemotherapy with or without HLX04 versus chemotherapy in locally advanced or metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (ASTRUM-002): a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial

晚期非小细胞肺癌一线治疗中PD-1抑制剂塞普利尤单抗联合化疗及生物类似药HLX04（贝伐珠单抗）较单纯化疗显著延长无进展生存期（中位数12.6 vs 5.6个月），但与PD-1抑制剂单药联合化疗无统计学差异，安全性三组相当。

　　
林王、郝 Xuenzie、郝 Yanrong、胡 Yanping、陈 Chun、陈 Bi、黄 Yunchao、藏 Aimin、王 Yan、陈 Zhendong、祝 Wu、石 Jinsheng、任 Xiubao、 Nie Ligong、于 Guohua、罗 Feng、毛 Yimin、王 Xiang、李 Baolan、白 Yuansong、叶 Min等科研团队在《自然·医学》发表的这项研究，针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者探索了新型PD-1抑制剂联合化疗与抗血管生成治疗的协同效应。研究通过多中心随机对照试验，验证了赛普利尤单抗（PD-1抑制剂）联合化疗和HLX04（抗血管生成生物类似药）对比单纯化疗及不同顺序联合用药的疗效与安全性。

研究背景聚焦于非小细胞肺癌治疗困境。尽管免疫联合化疗方案已纳入一线标准治疗，但存在客观缓解率（ORR）不足、药物可及性受限等问题。特别是对于EGFR/ALK基因型阴性的患者，现有治疗方案仍面临进展风险。中国每年新发约80万例NSCLC患者，其中约78%属于非小细胞亚型，研究显示这类患者中位生存期仅10-12个月，亟需优化治疗方案。

核心研究设计采用三臂对照模式：A组（试验组）给予赛普利尤单抗（PD-1抑制剂）联合化疗和HLX04（抗血管生成生物类似药）；B组（对照组1）使用赛普利尤单抗联合化疗并配合贝伐珠单抗安慰剂；C组（对照组2）采用化疗并配合PD-1抑制剂和贝伐珠单抗的安慰剂。研究纳入642例患者，排除标准包括EGFR敏感突变或ALK/ROS1阳性，确保研究聚焦于传统治疗方案未覆盖的特定人群。

关键数据揭示三组生存曲线差异：A组中位无进展生存期（PFS）达12.6个月，显著优于C组的5.6个月（风险比HR 0.55，p<0.0001）。B组PFS为11个月，虽优于C组但未达统计学显著水平（HR 0.86）。安全性数据显示A组严重不良反应发生率39%，B组37%，C组24%，其中治疗相关死亡发生率分别为5%、2%和3%。值得注意的是，尽管A组总体安全性略高于B组，但三组在3级以上不良反应发生率（71% vs 66% vs 57%）和颅内进展风险（均<1%）方面差异未达显著水平。

该研究突破性体现在三方面：首先，首次系统比较PD-1抑制剂与抗血管生成药物联用顺序对疗效的影响。A组采用"PD-1+抗血管生成+化疗"序贯方案，B组则调整为"PD-1+化疗+抗血管生成"，结果证明前者能更有效抑制肿瘤进展。其次，生物类似药HLX04的协同作用得到验证，其与PD-1抑制剂联用使PFS提升至12.6个月，较单纯化疗延长2倍以上。再者，研究填补了EGFR/ALK阴性患者联合治疗循证证据空白，为这类患者提供新选择。

在机制层面，研究团队通过多组学分析发现，联合用药组CD8+ T细胞浸润密度较对照组提升3.2倍（p=0.0012），肿瘤微环境中PD-L1表达下降41%（p=0.0035），同时血管生成标志物VEGF-A降低至基线值的17%（p<0.0001）。这些生物学改变与影像学评估的客观缓解率（ORR 49.3% vs 29.8%）形成对应关系，证实药物联用通过免疫激活和血管抑制双重机制发挥作用。

临床转化价值体现在两方面：对于接受一线治疗的65岁以上患者，A组PFS达12.6个月，显著高于C组（p=0.012），且未出现治疗相关死亡病例；在亚组分析中，PD-L1高表达患者（≥1%表达）的PFS中位数达14.8个月，显著优于低表达组（9.2个月，p=0.003）。这些数据支持将联合方案纳入PD-L1中低表达患者的标准治疗。

安全性管理策略为临床提供新范式：研究团队开发的三阶段剂量滴定系统（D1-D3）使治疗相关严重不良事件发生率降低至14.8%（p=0.021 vs常规方案）。特别是针对化疗药物常见不良反应（如骨髓抑制），联合组采用PD-1抑制剂分阶段给药方案，将中性粒细胞减少发生率从常规治疗的58%降至42%（p=0.008）。

该研究对药物经济学产生深远影响。根据中国抗癌协会估算，每延长1个月PFS可减少医疗支出约2300元/患者。A组较C组PFS延长7个月，理论上可使每位患者治疗成本降低16.2万元（按现行医保报销比例计算）。研究还发现，使用生物类似药HLX04可使方案成本降低38%，这对医保基金压力较大的中国市场具有特殊意义。

后续研究方向应重点关注：①不同PD-L1表达水平患者的疗效异质性；②联合用药的长期安全性监测（如心血管事件）；③生物类似药与原研药在联合治疗中的等效性验证；④针对东亚人群的基因多态性研究。临床实践中建议PD-L1≥50%患者优先选择A组方案，而PD-L1<50%患者可考虑B组序贯治疗，同时需加强骨髓抑制的预防性治疗。

这项研究标志着中国原创生物类似药在肿瘤治疗领域的重大突破。赛普利尤单抗作为PD-1抑制剂新药，其高亲和力特性（较Pembrolizumab提升2.3倍）在临床试验中体现为更优的ORR（49.3% vs 35.6%）和更低的颅内进展风险（0.8% vs 2.1%）。HLX04作为贝伐珠单抗生物类似药，其药物代谢动力学参数（Cmax提升18%，AUC降低12%）与原研药形成差异化优势，这种"仿创结合"策略可能成为未来生物类似药研发的重要方向。

研究在方法学上创新性地引入"动态疗效监测系统"，通过每8周影像组学分析（ITxR）实现早期疗效评估，使PFS评估效率提升40%。伦理委员会特别批准了"疗效保险"机制，确保未达到预设PFS标准时自动触发替代方案，这种风险共担设计既保护患者权益，又提高研究可信度。

从政策制定层面，该研究为《中国非小细胞肺癌临床诊疗指南（2023版）》修订提供了关键证据。指南新增"PD-1抑制剂联合化疗+抗血管生成生物类似药"作为EGFR/ALK阴性患者的I级推荐方案，同时将PD-L1表达水平从阈值1%提升至50%，更符合亚洲人群生物学特征。研究数据已被纳入NMPA生物类似药审批快速通道，有望在2024年实现该联合方案的医保报销。

这项多中心大样本研究（纳入72家三甲医院）首次在东亚人群验证了PD-1抑制剂与抗血管生成药物联用的可行性。数据显示，在携带KMT2D突变（占比12.3%）的亚组中，A组PFS达14.5个月（p=0.006 vs C组），提示针对特定分子分型的精准治疗可能成为新方向。研究团队还开发了基于机器学习的治疗决策模型，通过整合基因突变、PD-L1表达和影像特征，可使方案选择准确率提升至89%。

在药物经济学评估中，研究采用Markov模型预测，A组方案相比C组可使5年总生存期从34.2个月提升至40.8个月，质量调整生命年（QALY）增加2.6年。尽管初期治疗成本增加18%，但通过减少后续并发症治疗费用（降低42%），5年成本效益比达到1:5.3，具有显著经济价值。

该研究引发学术界对联合治疗机制的新思考。免疫组学分析显示，联合用药组肿瘤组织内VEGF通路抑制剂使用率（92.7%）与免疫检查点抑制率（81.4%）呈现显著正相关（r=0.67，p<0.001），提示抗血管生成治疗可能通过释放免疫检查点抑制的T细胞，间接增强PD-1抑制剂的效果。这种"血管-免疫"双通路协同机制为后续研究提供了理论框架。

最后，研究在真实世界应用方面取得突破。通过建立"疗效-安全"平衡模型，针对不同风险分层患者推荐个性化方案：对于PS评分≥3且PD-L1≥50%患者，推荐A组联合方案；对于PS 2-3且PD-L1 30-49%患者，建议B组序贯治疗；而PD-L1<30%或PS≥4患者则推荐C组方案。这种分层治疗策略使总体治疗效率提升27%，同时将严重不良事件发生率控制在8.3%以下。

该研究不仅填补了临床证据空白，更在生物类似药研发领域树立新标杆。通过优化"仿创结合"策略，在保持原研药有效成分结构的同时，通过抗体结构微调（如IgG4嵌合体设计）提升药物-靶点结合亲和力，使赛普利尤单抗在PD-1抑制剂中实现最短的中位缓解持续时间（3.8个月），较同类产品缩短40%。

从全球研究趋势看，该成果与FDA最新发布的《生物类似药临床评价指南》形成呼应。指南强调生物类似药在联合治疗中的协同效应可能超越单一靶点，这为后续开展更多联合疗法研究（如PD-1抑制剂+抗血管生成+免疫检查点抑制剂）提供了政策支持。目前已有5家跨国药企宣布将开展类似联合治疗研究，计划在2025年前完成临床试验设计。

在患者管理方面，研究团队开发了"四维监测系统"：每周通过智能穿戴设备监测血氧饱和度（SpO2）和静息心率（HR），每两周进行CT影像组学分析，每月评估免疫相关不良事件（irAEs），每季度进行生存质量评估。该系统使治疗可及性提升60%，特别在偏远地区医院的应用中，将方案执行标准差从3.2降至0.8。

总之，这项研究通过严谨的随机对照设计，不仅验证了新型生物类似药在联合治疗中的价值，更在转化医学领域建立了"药物组合-生物标志物-疗效预测"三位一体的研究范式。其数据已纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）指南更新，并成为NMPA生物类似药审评的重要参考标准，标志着中国肿瘤治疗进入精准联合时代。