基于个体化连接组的淀粉样蛋白病理整合模型提升未来认知衰退预测精度

《Communications Medicine》：Integrating individualized connectome with amyloid pathology improves predictive modeling of future cognitive decline

本研究针对传统全脑水平淀粉样蛋白-β(Aβ)病理测量与认知衰退关联性弱的问题，开发了整合个体化结构连接组的网络化Aβ病理(NAP)指标。通过交叉验证预测模型验证，发现结构连接组加权NAP能显著提升对认知正常老年人未来认知衰退的预测性能，且确定的神经病理特征模式在独立队列中具有可重复性。该研究为阿尔茨海默病早期识别提供了更敏感的生物标志物。

　　

当谈及阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的早期预警信号，科学家们长期关注着一种名为淀粉样蛋白-β(Amyloid-β, Aβ)的分子。这种蛋白会像粘稠的胶水一样在脑内异常沉积，成为AD最典型的病理特征之一。然而令人困惑的是，临床实践中常用的全脑Aβ正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)测量往往只能提供有限的信息——虽然能检测到Aβ的存在，却难以准确预测哪些看似健康的老年人会走向认知衰退的轨道。这种"测不准"现象成为早期干预的主要障碍。

传统Aβ测量方法存在明显局限。它们通常将大脑视为均质整体，计算皮质区域的标准化摄取值比值(Standardized Uptake Value Ratio, SUVR)，或简单地将结果二分为"阳性"或"阴性"。但越来越多的证据表明，Aβ在大脑中的沉积具有空间异质性，特别是在AD临床前期阶段。不同个体的沉积模式可能千差万别，就像雪花一样没有完全相同的两片。更关键的是，Aβ的毒性效应可能不仅取决于沉积量，更与其所在的大脑网络位置密切相关。就像交通系统中，关键枢纽的瘫痪会导致整个网络瘫痪一样，Aβ若沉积在脑网络的关键节点，可能对认知功能造成更严重的冲击。

面对这一挑战，哥伦比亚大学的研究团队提出了一个创新思路：既然Aβ的破坏性可能通过脑网络传播，何不将个体化的脑连接组信息与Aβ测量相结合？他们开发了一种称为网络化Aβ病理(Network-based Amyloid-β Pathology, NAP)的新指标，试图更精准地捕捉Aβ病理与认知衰退的复杂关系。

研究团队设计了两种NAP计算方式：连接加权(Connectivity-Weighted, CW)指标不仅考虑某个脑区的Aβ沉积，还加权计算其连接脑区的Aβ负担；中心性缩放(Centrality-Scaled, CS)指标则重点放大高中心性脑区的Aβ信号，因为这些"枢纽"区域的病理改变可能产生更广泛的影响。这两种指标分别基于个体化的结构连接组（来自扩散磁共振成像）和功能连接组（来自静息态功能磁共振成像）进行计算。

这项研究的关键技术方法主要包括：从CogRes/RANN研究和ADNI研究中招募认知正常老年人队列，进行多模态神经影像数据采集（包括Aβ-PET、tau-PET、结构MRI、扩散MRI和功能MRI）；采用基于连接组的预测建模(Connectome-based Predictive Modeling, CPM)框架，通过15折交叉验证重复500次评估不同病理指标的预测性能；使用随机化检验验证确定的神经病理特征模式的区域特异性。

研究方法与数据分析

研究人员从CogRes/RANN纵向研究中纳入85名认知正常的老年人，平均年龄65.56±3.35岁，平均随访时间4.51±0.68年。外部验证使用ADNI-3数据库中的72名认知正常参与者。所有参与者均接受了全面的神经心理学评估，涵盖情景记忆、词汇、处理速度和流体推理四个认知领域，并计算全局认知综合分数。

影像数据处理采用标准化流程：使用FreeSurfer进行脑区分割，基于Schaefer图谱定义200个皮质感兴趣区(Regions of Interest, ROIs)，加上14个FreeSurfer分割的皮质下区域，共214个ROIs用于后续分析。Aβ-PET数据分析采用内部开发的自动量化方法，计算每个ROI相对于小脑灰质的SUVR值。

结构连接组通过扩散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)数据追踪生成，采用MRtrix3软件和BATMAN流程，创建214个ROI间的结构连接矩阵。功能连接组从静息态功能磁共振成像数据提取，经过头动校正、scrubbing处理和频域滤波后，计算200个皮质ROI间的功能连接矩阵。

预测模型构建与验证

研究团队采用交叉验证预测建模方法评估不同病理指标预测认知衰退的性能。具体流程包括：将参与者随机分为训练集和测试集；在训练集中回归去除协变量（年龄、性别、教育程度、基线认知和半球平均皮质厚度）的影响；选择与认知衰退显著负相关的特征；在训练集上建立线性预测模型；在测试集上验证模型性能。

主要研究结果

基线Aβ测量预测认知衰退：传统的区域SUVR指标能显著预测未来全局认知衰退（中位相关系数R=0.2013，置换检验p<0.0419），证实了Aβ病理与认知衰退的基本关联，但预测强度有限。

连接组信息提升预测性能：结构连接组加权NAP指标表现出最佳预测性能（中位R=0.2754），显著优于区域SUVR指标（p<0）。结构连接组中心性缩放NAP也表现良好（中位R=0.2625）。有趣的是，功能连接组为基础的NAP指标反而降低了预测性能，可能因为功能连接反映的是多突触的统计依赖关系，而非直接的病理传播通路。

神经病理特征模式的外部验证：研究确定了与未来认知衰退相关的Aβ神经病理特征模式，主要位于额叶、颞叶和枕叶的基底部分，包括默认模式网络、认知控制网络、视觉网络和突显网络等关键区域。在ADNI外部数据集验证中，该特征模式能显著预测延迟记忆衰退（区域SUVR：R=0.2583；连接加权NAP：R=0.3121），且表现出区域特异性（随机化检验p<0.05）。

NAP指标的敏感性优势：与区域SUVR相比，两种NAP指标在单个ROI水平与认知衰退的相关性都显著更强（CogRes/RANN队列中p<6.06×10^-21；ADNI队列中p<1.01×10^-5），表明NAP能更敏感地捕捉Aβ病理与认知功能的关系。

tau病理的影响分析：在27名有tau-PET数据的参与者中，即使控制tau病理（全局或颞叶tau SUVR）后，NAP指标与认知衰退的关联仍然显著，说明观察到的效应不能完全由tau病理解释。

研究结论与意义

这项发表于《Communications Medicine》的研究提出了一个创新框架，将个体化脑连接组信息整合到Aβ病理量化中，显著提升了对认知正常老年人未来认知衰退的预测能力。研究结果表明，基于结构连接组的NAP指标比传统Aβ测量方法更具预测价值，确定的神经病理特征模式在独立队列中具有良好的泛化能力。

该研究的理论意义在于深化了我们对Aβ病理空间分布与脑网络系统关系的理解，支持"网络扩散"假说——Aβ的认知损害效应可能通过脑网络结构传播。方法学上，建立的交叉验证预测框架为神经退行性疾病生物标志物研究提供了新范式，强调了个体化连接组在神经病理-认知关系中的调节作用。

临床应用中，NAP指标有望实现更早期的AD风险识别，在传统Aβ测量尚未显示明显异常时，就能识别出易感个体。这对于临床试验入组筛选和早期干预时机选择具有重要价值。未来研究方向可扩展该框架至其他病理蛋白（如tau、α-突触核蛋白）和多模态生物标志物整合，进一步优化AD及相关认知障碍的预测精度。