从抗CD20疗法转换为克拉屈滨疗法，或反之亦然——对德国复发型多发性硬化症患者队列的分析

《Neurotherapeutics》：Switching from anti-CD20 therapies to cladribine and vice versa – Analysis of a German relapsing multiple sclerosis cohort

反白蛋白与氯代脲嘧啶治疗转换的多中心回顾性研究显示，90例活跃复发缓解型多发性硬化症（RMS）患者中71例转换治疗，包括31例从抗CD20抗体转氯代脲嘧啶（CladT）和40例从CladT转抗CD20抗体。基线数据显示，抗CD20组年龄较大（44 vs 37.5岁）、病程更长（72 vs 46个月）且EDSS更高（4.0 vs 2.5）。转换后，两组患者疾病活动缓解率显著下降（55%→16%和83%→25%），NEDA-3达标率分别提升至58%和53%。实验室指标稳定，低丙种球蛋白血症发生率降低（26%→6%）。研究证实双向转换治疗安全有效，提示两种机制的互补性。

　　
该研究由德国海德堡医学院神经学中心的多位学者共同完成，针对活跃期复发型多发性硬化症（RMS）患者中抗CD20抗体与 cladribine 治疗方案转换的有效性和安全性展开分析。研究纳入90名接受过至少12个月随访的患者，其中31人从抗CD20抗体治疗转向cladribine，40人则从cladribine切换回抗CD20抗体。研究重点考察了治疗方案转换对患者疾病活动度、功能残疾进展及免疫学指标的影响。

**核心发现与临床意义**
1. **疾病控制效果显著提升**
- 治疗转换后，无论是从抗CD20抗体转向cladribine（55%→16%），还是从cladribine回归抗CD20抗体（83%→25%），患者中复发性疾病活动比例均显著降低。
- NEDA-3（无复发、无残疾进展、无孤立MRI活动）达标率在转换后均大幅提高，抗CD20抗体组从23%升至58%，cladribine组从5%升至53%。
- 磁共振成像（MRI）数据显示，转换治疗后新发T2高信号病灶和增强病灶比例下降超过60%，且未观察到影像学活动与神经丝轻链（sNfL）或胶质纤维酸性蛋白（sGFAP）升高的关联。

2. **安全性与免疫学指标改善**
- 抗CD20抗体治疗患者中，26%存在低丙种球蛋白血症，而转换为cladribine后该比例降至6%。这一改善与cladribine的免疫重建特性相关，其短暂性B细胞清除作用可能减少长期免疫抑制风险。
- 实验室监测显示，转换治疗后患者外周血淋巴细胞计数均在正常范围（1.0×103/μL以上），未出现严重淋巴细胞减少症。
- 血清生物标志物sNfL和sGFAP在转换后6个月仍保持稳定，提示未发生亚临床神经损伤进展。

3. **亚组分析揭示年龄分层差异**
- <45岁患者中，cladribine转换至抗CD20抗体治疗后的NEDA-3达标率提升至50%（原6%），而≥45岁患者该比例更高（67%→40%）。
- 长期疾病患者（初始治疗时EDSS≥4.0）通过转换治疗后，MRI活动减少幅度与年轻患者相当，说明年龄并非限制转换疗效的关键因素。
- 在低丙种球蛋白血症亚组中，转换至cladribine治疗的患者IgG水平恢复速度较预期更快，可能与cladribine促进B细胞分化的特性有关。

**机制与临床路径优化**
研究指出，抗CD20抗体（如ocrelizumab）与cladribine在作用机制上存在互补性：前者通过持续清除B细胞抑制免疫反应，后者通过周期性B细胞清除实现短期免疫调节。这种差异可能导致转换治疗在不同患者群体中产生叠加效应。例如，抗CD20抗体治疗中未缓解的炎症活动可能通过cladribine的神经浸润靶向作用得到控制，而cladribine引发的淋巴细胞减少则可通过抗CD20抗体快速恢复。

**治疗转换时机与策略**
- **转换触发因素**：主要因疾病活动（83%患者因复发或MRI活动触发转换），次要原因为免疫相关副作用（如低丙种球蛋白血症占抗CD20抗体组的29%）。
- **转换窗口期**：患者平均在初次治疗后11-16个月触发转换需求，此时B细胞计数已部分恢复（从初始治疗的1.0×103/μL回升至1.3-1.6×103/μL），为转换提供了免疫学基础。
- **安全停药间隔**：研究支持德国多发性硬化症专业网络（KKNMS）建议的6-12个月停药间隔期，在此期间患者未出现免疫抑制残留效应。部分早于6个月转换的患者仍保持安全，提示个体化评估需结合患者免疫状态。

**局限性与未来方向**
- **随访周期限制**：当前研究最长随访为861天（2.3年），未能充分评估转换治疗的长期安全性，特别是超过3年的复发率变化。
- **样本异质性**：抗CD20抗体组平均病程达72个月（中位数），显著长于cladribine组（46个月），可能影响疗效比较的公平性。
- **生物标志物深度不足**：仅纳入部分sNfL/sGFAP检测患者，未来需扩大样本量探索这些指标对转换疗效的预测价值。

**临床实践启示**
1. **转换适用人群**：对现有治疗反应不佳（持续复发或MRI活动）、且B细胞计数恢复至安全阈值（>1.0×103/μL）的患者，转换治疗可显著改善临床结局。
2. **年龄分层管理**：<45岁患者转换后NEDA-3达标率与≥45岁患者无显著差异，但需特别关注老年患者低丙种球蛋白血症的预防。
3. **转换路径优化**：建议采用“阶梯式转换”策略，例如先尝试短期cladribine治疗（3个疗程）观察反应，再根据疗效调整方案，以降低长期免疫抑制风险。

该研究为多发性硬化症治疗方案转换提供了循证依据，特别适用于持续疾病活动的患者群体。未来需开展前瞻性研究，结合生物标志物动态监测，进一步优化转换时机和个体化治疗方案。