在初次全髋关节或膝关节置换术期间对接受长期口服抗凝治疗的患者的管理：一项前瞻性非干预性比较研究

该前瞻性多中心研究比较了接受长期口服抗凝剂（LT-COA）治疗的患者与未接受LT-COA患者的髋/膝关节置换术后出血或血栓并发症风险。结果显示，LT-COA组（110例）与对照组（215例）的HTR并发症发生率无显著差异（OR=0.93，p=0.80）。但桥接治疗（LMWH）组和VKA组并发症风险显著增加（p<0.05），而DOA组风险较低。研究强调桥接治疗可能增加出血风险，需优化围手术期抗凝管理。

　　
本研究是一项针对接受长期口服抗凝治疗（LT-COA）患者进行髋关节或膝关节置换术后并发症风险的前瞻性对照观察，旨在比较LT-COA组与未接受LT-COA组患者的术后出血或血栓并发症（HTR）发生率，并分析相关影响因素。研究最终纳入325例患者（LT-COA组110例，对照组215例），主要结论为：LT-COA组与未接受LT-COA组术后HTR并发症发生率无显著差异，但桥接治疗（LMWH）和药物类型（VKA vs DOA）是重要影响因素。

### 一、研究背景与意义
髋关节和膝关节置换术是骨科常见手术，随着人口老龄化和慢性病高发，合并长期口服抗凝治疗（如维生素K拮抗剂VKA或直接口服抗凝剂DOA）的患者比例持续上升。这类患者面临双重风险：停用抗凝药可能导致血栓形成，而继续用药则增加术中及术后出血风险。尽管已有研究探讨抗凝治疗对关节置换的影响，但存在以下局限性：1）多数研究为回顾性设计，存在选择偏倚；2）缺乏对桥接治疗（如停用抗凝药后使用低分子肝素LMWH）效果的系统评估；3）未明确区分VKA与DOA两类抗凝药的影响差异。

本研究通过前瞻性设计，首次在大型队列中比较了LT-COA组与自然状态下接受非抗凝治疗（对照组）的术后并发症，重点关注桥接治疗和药物类型的作用，为临床决策提供更可靠依据。

### 二、研究设计与实施
研究于2015年10月至2019年4月开展，纳入法国6家三级教学医院的325例患者。患者分为两组：LT-COA组（110例）为术前持续口服抗凝药且计划术后继续用药；对照组（215例）为非抗凝治疗人群。采用1:2病例匹配法，对照组患者按时间顺序选择与实验组病例手术类型、主刀医生相同的患者。研究终点为术后3个月内出现出血性/血栓性并发症或需翻修手术（HTR）。

### 三、关键研究结果
1. **总体并发症率无显著差异**
LT-COA组与对照组HTR并发症发生率分别为25% vs 23%（OR=0.93，95%CI 0.54-1.59，p=0.80）。主要并发症为出血（69例，21%），其次为深静脉血栓（1例）和翻修手术（2例）。

2. **桥接治疗显著增加出血风险**
LT-COA组中，接受LMWH桥接治疗（停药后使用）的41例患者中，15例（37%）出现HTR并发症，显著高于未桥接的69例患者（9例，13%）（p=0.0076）。这一结果与既往多项研究一致，包括 Rhodes等（2014）发现桥接组出血风险增加，以及 Mussa等（2012）观察到LMWH桥接后血红蛋白下降幅度更大。

3. **药物类型影响并发症分布**
- **VKA组（55例）**：HTR并发症率35%（19例），显著高于DOA组（15%，8例）（p=0.0363）。可能原因包括：VKA停药后INR波动范围较大（通常需停药5-7天），而DOA（如利伐沙班、阿哌沙班）具有更稳定的药代动力学特性。
- **桥接治疗与药物类型的交互作用**：在VKA组中，53%患者接受LMWH桥接，导致出血风险进一步升高（OR=3.57，p=0.045）。

4. **多因素分析揭示关键风险因素**
- **ASA评分≥3级**：并发症风险增加2.54倍（p=0.017）。这类患者通常合并心血管疾病或慢性肾病，术后凝血功能更不稳定。
- **膝关节手术（TKR）**：HTR风险增加2.52倍（p=0.019）。可能与术中止血难度（如关节腔积血）和术后活动需求相关。
- **中心效应**：不同医院并发症率差异显著（p<0.001），提示管理流程或术式选择存在差异。

### 四、机制分析与临床启示
1. **LMWH桥接的潜在风险**
LMWH作为过渡治疗可能引发双重抗凝：一方面，停用VKA后INR未及时达标，仍存在高凝状态；另一方面，LMWH的半衰期较长（4-6小时），与后续直接抗凝治疗存在时间重叠。研究显示，桥接组住院期间HTR并发症发生率达37%，远高于未桥接组（13%）。

2. **药物类型差异的生物学基础**
- **VKA**：依赖肝酶C代谢，个体差异大，停药后INR波动显著，易导致术中凝血功能不足。
- **DOA**：直接抑制凝血因子（如II、III、V、X），药代动力学特性更稳定，术后重启抗凝更可控。

3. **围术期管理的关键节点**
- **术前管理**：需根据药物类型制定个体化桥接方案。DOA患者可能无需桥接，而VKA患者建议在停药后待INR<2.0时再行手术。
- **术中止血**：研究显示对照组术中输血率（87%）显著高于实验组（65%），可能与实验组更广泛使用抗纤溶药物（如注射用氨甲环酸）有关。
- **术后抗凝策略**：DOA患者可更早恢复用药（通常术后24小时），而VKA需等待INR稳定（目标值2.0-3.0）。

### 五、研究局限性及改进方向
1. **样本量不足与失访问题**
原计划纳入600例患者，最终仅325例完成3个月随访（53%失访率）。可能影响统计效力，尤其对亚组分析（如药物类型差异）的结论需谨慎解读。

2. **中心效应与操作差异**
6家医院间并发症率差异显著，提示需统一围术期管理标准。例如，部分中心可能更倾向于术中使用红细胞保存装置，而其他中心依赖药物控制出血。

3. **终点定义的局限性**
将翻修手术纳入HTR终点可能低估真实风险。有研究显示，VKA患者术后深静脉血栓风险增加3倍，但本研究的D-二聚体检测频率较低（仅通过临床评估），可能漏诊隐匿性血栓事件。

### 六、对临床实践的指导意义
1. **桥接治疗的谨慎使用**
推荐仅在以下情况使用LMWH桥接：①机械瓣膜置换术后；②围术期血栓风险极高（如房颤合并动脉硬化）；③无法达到INR<2.0的VKA患者。

2. **药物选择策略优化**
- **DOA优先**：对于计划术后继续抗凝的患者，DOA（如利伐沙班）因其快速起效和较少药物相互作用，可能优于VKA。
- **VKA的精准管理**：建议术前停药时间≥5天，并联合维生素K补充剂控制INR波动。

3. **围术期出血防控措施**
- 术中：采用可吸收缝线联合骨蜡填塞，减少关节腔出血。
- 术后：对高风险患者（ASA≥3级、手术时间>2小时）可延长LMWH使用至术后72小时，待凝血功能稳定后再换用DOA。

### 七、与现有文献的对比分析
1. **与回顾性研究结论的一致性**
本研究与Phillips等（2011）的发现一致，即VKA患者术中出血量更多（OR=1.71，p=0.16），但未观察到显著血栓事件增加。与Gibon等（2009）的结论不同，本研究未发现桥接治疗显著增加深静脉血栓风险，可能与样本量差异及终点定义不同有关。

2. **与前瞻性研究的差异**
相较于Chana等（2007）的队列研究（24例VKA vs 24对照），本研究的样本量更大且采用匹配设计，未发现显著差异。这可能与入选标准更严格（仅限首次关节置换）有关。

### 八、未来研究方向
1. **长期随访需求**
当前研究仅随访至术后3个月，而抗凝治疗对假体周围感染风险的影响可能需更长时间观察。建议延长随访至术后12个月。

2. **生物标志物探索**
可结合凝血功能参数（如凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间）和生物标志物（如纤维蛋白原、D-二聚体）进行分层研究。

3. **人工智能辅助决策**
开发基于机器学习的预测模型，输入参数包括：抗凝药物类型（VKA/DOA）、桥接方案（LMWH/非桥接）、术前INR水平、手术类型（THR/TKR）等，以实现个体化风险分层。

### 九、结论
本研究证实，在严格遵循围术期管理规范的情况下，LT-COA组与自然状态对照组的总体HTR并发症率无显著差异。但需警惕两种特殊情况：①接受LMWH桥接的VKA患者，其出血风险显著升高；②膝关节置换术后患者并发症风险较髋关节置换更高。临床实践中应针对药物类型制定差异化管理策略，对高风险人群（ASA≥3、TKR手术）采用DOA直接过渡，避免桥接治疗带来的双重抗凝风险。