各种男性不育诱导因素的定量分析及毒理学机制：一项网络荟萃分析和药理学方法

《Research in Cold and Arid Regions》：Quantitative analysis and toxicological mechanisms of various male infertility inducers: A network meta-analysis and pharmacological approach

本研究通过系统综述和网络meta分析，结合网络药理学方法，首次定量分析了9种诱导因素（包括环境毒素、药物及生理压力）对雄性生殖功能的影响，发现氧化应激是导致睾丸损伤和生育障碍的共同分子通路，为开发靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

穆罕默德·阿里夫·阿斯加尔（Muhammad Arif Asghar）|张敖（Ao Zhang）|唐新鑫（Shixin Tang）|韩航（Hang Han）|万冰（Bing Wan）|吴敬伟（Jingwei Wu）|王丽萍（Li Ping Wong）|张晓（Xiao Zhang）|赵勤健（Qinjian Zhao）

重庆医科大学药学院，中国重庆市

引言

男性不育是一个全球性的健康问题，对生殖健康和人口动态有着重要影响。据估计，全球近一半的不孕病例都与男性不育有关[1]，这表明其具有重大的全球影响。此外，男性不育的患病率急剧上升，2019年受影响的人数超过了5600万，自1990年以来增长了76.9%[2]。男性不育的病因多种多样，包括精子运输障碍、内分泌紊乱和原发性睾丸缺陷，其中10-20%的病例原因不明[3]。许多病例是由环境因素、遗传因素和生活方式因素之间的复杂相互作用引起的，这些因素通过氧化应激起作用[4]。氧化应激由过量的活性氧（ROS）引起，会损害精子膜和DNA，并触发生殖细胞凋亡，在男性不育的发病机制中起着关键作用[5]。因此，迫切需要更深入地了解其分子机制并开发有效的干预措施。 临床前啮齿动物模型对于研究不育至关重要，因为它们可以用来控制性地研究环境污染物、药物和物理/代谢应激因素所引发的生物学机制。这些模型特别有价值，因为激素调节和精子发生等关键过程在啮齿动物和人类之间是保守的[6]。鉴于人类研究的伦理和后勤限制，啮齿动物模型有助于了解不同环境毒素、药物和应激因素（如双酚A（BPA）、环磷酰胺、热应激、高脂饮食（HFD）、醋酸铅、微塑料、链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病、雷公藤苷和丙戊酸（VPA）的影响。这些诱导因素涵盖了从环境毒素到代谢和药物引起的睾丸损伤等多种不育原因。分析这些模型有助于识别独特的和共同的分子通路（如氧化应激和凋亡），为制定针对性治疗策略提供指导。 尽管之前的研究已经报告了单个男性不育诱导因素的定量效应[7][8]，但尚未有研究在一个研究中量化多种诱导因素对男性生殖结果的总体影响。为了解决这些空白，本研究结合了网络荟萃分析（NMA）和网络药理学，首次对多种啮齿动物不育诱导因素对关键生育参数的影响进行了定量分析。NMA提供了一个稳健的、统计上严谨的框架，用于整合来自不同研究的证据，并考虑了异质性，从而能够在模型之间进行比较[9]。网络药理学提供了观察结果之间的分子相互作用、靶基因、蛋白质和代谢物。通过关注氧化应激、凋亡和炎症等共同通路，同时识别具体机制，旨在确定治疗靶点以及男性不育的分子机制。还评估了每种诱导因素在现实世界暴露情况下的临床相关性及其转化应用潜力。这种综合方法填补了关键的知识空白，有助于选择适合未来研究的临床前模型，并为开发有效的诊断和治疗策略提供了途径，以减轻环境和药物应激因素对男性生殖健康的不良影响。

方法

本系统评价和NMA遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（PRISMA）指南进行。研究方案已注册在PROSPERO（CRD420250651801；访问地址：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420250651801）。

结果

系统搜索共获得5,068篇潜在相关的出版物，其中201篇被纳入研究（见图1和表S2）。数据来自788个研究组，评估了包括精子数量、精子活力、精子形态、睾丸重量和激素水平在内的多种指标。确定了9种在男性不育研究中最常用的诱导因素（见表1）。具体来说，724个研究组提供了精子数量数据（181项研究），683个研究组报告了精子活力数据。

NMA和元回归的关键发现

本系统评价和NMA综合了201项研究的数据，涉及9种实验性的男性不育诱导因素和3,412只啮齿动物。这是首次对多种啮齿动物不育模型进行的定量分析，重点研究了环境毒素、药物和生理应激因素的毒性效应。与野生型啮齿动物相比，所有诱导因素都导致了生殖参数的显著受损。这些结果支持了先前的研究结果。

结论

本研究通过系统评价和NMA全面分析了多种环境毒素、药物和应激因素对男性不育的毒性影响。尽管病因多种多样，但氧化应激被证实是一个共同的通路，导致睾丸损伤和生育能力下降。这些诱导因素与现实世界中的暴露因素（包括环境毒素、药物和生活方式）相符，进一步强调了其转化应用的潜力。

伦理批准和参与同意

不适用

资助

本研究得到了重庆市技术创新与应用发展重大项目（CSTB2023TIAD-STX0009）、重庆市人才计划（CSTC2024YCJH-bgzxm0087和CSTC2024YCJH-bgzxm0165）以及重庆市自然科学基金（CSTB2024NSCQ-MSX0660）的支持。

CRediT作者贡献声明

唐新鑫（Shixin Tang）：撰写 – 审稿与编辑、方法学、研究、数据分析。 穆罕默德·阿里夫·阿斯加尔（Muhammad Arif Asghar）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学、研究、数据分析。 张敖（Ao Zhang）：撰写 – 审稿与编辑、方法学、数据分析。 张晓（Xiao Zhang）：撰写 – 审稿与编辑、研究、数据分析。 赵勤健（Qinjian Zhao）：撰写 – 审稿与编辑、监督、研究、数据分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

文章中使用的某些视觉元素来自Pixabay和Unsplash，它们分别提供了免费许可。虽然署名是鼓励的，但不是强制性的。

利益冲突

本研究的设计和结果不存在利益冲突。

动物伦理声明

不适用

作者贡献

M.A.A.设计了研究并检索了所有相关研究数据。A.Z.、S.T.、H.H.和B.W.从不同数据库中进行了文献搜索并协助数据提取。M.A.A.进行了NMA和网络药理学分析。