儿茶素水合物通过调节氧化应激、内质网应激、细胞凋亡、类固醇生成以及激素失衡，减轻曲马多引起的卵巢和子宫损伤

《Research in Cold and Arid Regions》：Catechin hydrate alleviates tramadol-induced ovarian and uterine injury through regulation of oxidative and ER stress, apoptosis, steroidogenesis, and hormonal imbalance

本文综述了表观遗传学中组蛋白翻译后修饰（PTMs）在 idiopathic male infertility（IMI）中的作用，探讨乙酰化、酮羧基化等修饰对精子功能的影响及作为生物标志物的潜力，并强调环境因素对精子表观遗传的干扰。

　　

Jithin Biju|Suresh Kumar Raveendran|Kanive Parashiva Guruprasad|Aswath Kumar Reghunathan|Alex George

印度马尼帕尔高等教育学院

引言

男性因素导致的不孕症影响了全球近12%的夫妇，其中40%的精子生成障碍病例属于原因不明的特发性男性不育（IMI）[1]。当个体或夫妇出现不孕症状时，会进行精液分析。虽然精液分析是诊断男性因素不孕症的黄金标准，但它无法评估精子的功能状态，也无法揭示潜在的遗传或表观遗传原因[2],[3]。最常见的问题包括无精子（无精症）、精子数量减少（少精症）、精子形态异常（畸形精症）以及精子活动力下降（弱精症）[4]。表观遗传学是指在不改变基因组的情况下调节基因型的可逆性变化，它可能是理解这些不孕症原因的关键机制。精子的表观遗传修饰包括染色质的DNA甲基化、组蛋白尾部的修饰、染色质和核小体的重组以及某些非编码RNA的参与[5]。这些可逆变化在精子生成过程中广泛发生，并通过有丝分裂和减数分裂传递给后代细胞[6]。其中，组蛋白蛋白质的翻译后修饰（PTM）因其在精子生成过程中对染色质重塑的直接作用而受到广泛关注[2]。精子细胞在转录和翻译上的不活跃状态进一步凸显了精子蛋白及特定组蛋白和原胺的PTM的重要性[7]。组蛋白蛋白质的修饰是通过添加其他功能基团实现的[8]。本文综述了当前关于IMI背景下异常组蛋白PTM（如磷酸化、乙酰化、甲基化、SUMO化等）的研究进展，探讨了它们作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。其中一些PTM与精子质量低下和男性生育能力下降有关[9]。

部分内容摘录

组蛋白乙酰化及其对染色质可及性的影响

乙酰化是一种高度保守且动态的修饰方式，它通过将组蛋白移除并替换为原胺来重塑单倍体染色质。在果蝇和人类中，H4亚基的过度乙酰化都被观察到是组蛋白去除过程中的早期现象[10]。同时，小鼠和人类精子细胞中H4组蛋白乙酰化程度降低与生育能力下降之间存在关联，这表明乙酰化在精子生成过程中起着关键作用。

精子生成过程中的组蛋白肉豆蔻酰化和β-羟基丁酰化

除了经典的乙酰化外，肉豆蔻酰化是另一种广泛存在于核心组蛋白中的保守修饰。赖氨酸肉豆蔻酰化（Kcr）会导致染色质结构变得更为松散。研究发现，通常参与乙酰化的酶也能催化并去除肉豆蔻酰化（Kcr），这大大加深了我们对这一机制的理解[37]。Kcr通过破坏核小体结构来补偿过度乙酰化的影响，从而实现更稳定的染色质状态。

蛋白质S-亚硝基化

在蛋白质S-亚硝基化过程中，一氧化氮（NO）基团会与半胱氨酸残基的巯基结合，这是NO非经典作用的一个例子[44]。研究表明，这种修饰对成熟精子的功能至关重要。当输卵管组织与人类精子共同培养时，精子的S-亚硝基化水平显著增加[45]。S-亚硝基化有助于释放储存的钙离子（Ca2?），从而影响精子的运动能力。

环境影响：有毒物质对组蛋白代码的破坏

有大量证据表明，生活方式和环境因素是导致男性生殖健康下降的主要原因。农药、重金属、工业污染物以及不良生活习惯都会通过改变男性表观基因组来增加毒性[61],[62]。尽管DNA甲基化已被广泛研究，但它只是表观遗传机制的一部分[63],[64],[65]。本节主要讨论非甲基化修饰的作用。

组蛋白PTM作为临床生物标志物和治疗靶点：未来方向

本文提供的有力证据表明，我们需要从相关性研究转向临床应用。以下研究重点旨在弥合对机制理解与实际治疗之间的差距。

多项研究表明，特定组蛋白PTM与精液参数之间存在关联。最终目标是将这些发现应用于临床实践，以改善患者的治疗效果。

结论

精子的表观基因组完整性对受精、胚胎发育和后代的表型特征至关重要。环境和生理因素的波动可能通过细胞外机制干扰精子的表观遗传状态。表观遗传程序的失调与不孕症、胚胎发育异常以及跨代表型改变有关。越来越多的数据表明，许多特发性不孕症病例可能与表观遗传因素有关。

研究总结

• 1. 男性因素导致的不孕症是一种由遗传倾向、环境暴露和可改变的生活方式因素共同作用的多因素疾病，这强调了综合诊断方法的必要性。
• 常规的精液分析不足以评估精子的功能状态或潜在的分子缺陷，因此亟需先进的基因组和表观遗传学检测工具。
• 组蛋白的翻译后修饰（PTM）在精子成熟过程中起着核心调节作用。

未引用的参考文献

[139], [140], [141], [142]

资金支持

本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。

作者贡献声明

Aswath Kumar Reghunathan：数据验证与整理。Alex George：撰写、审稿与编辑、监督、概念构思。Suresh Kumar Raveendran：撰写、审稿与编辑、资金申请。Guruprasad Kanive Parashivam：撰写、审稿与编辑、数据整理。Jithin Biju：初稿撰写、数据整理、概念构思。

利益冲突声明

作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢卫生研究部（资助编号R.11015/21/2023-GIA/HR）、Jubilee医学研究中心以及马尼帕尔高等教育学院提供的宝贵支持。同时，作者也感谢OpenAI的ChatGPT（位于加利福尼亚州旧金山）在语言编辑和文本优化方面提供的帮助。所有最终内容均经过作者审核批准。

术语表

乙酰化

酶促方式将乙酰基添加到组蛋白的赖氨酸残基上，使染色质结构松弛并促进基因表达。

弱精症

精子活动力低于参考标准，常与不孕症相关。

无精症

精液中完全缺乏精子。

β-羟基丁酰化（Kbhb）

在组蛋白赖氨酸上添加β-羟基丁酸的修饰，将代谢状态与基因调控联系起来。

BRDT

一种睾丸特异性的溴结构域蛋白，对染色质重塑至关重要