基于经络辨证的抗肺癌处方白鹤固金丸的网络药理学建模及机器学习应用

《Results in Chemistry》：Network pharmacological modeling of anti-lung cancer prescription Baihe Gujin pill based on meridian differentiation with machine learning

中药复方Baihe Gujin Pill（BGP）通过多靶点、多通路协同作用治疗肺癌，研究结合机器学习构建“经络-成分-靶点-通路”网络，发现其活性成分主要富集于肺、肝、心经，靶向TP53、ACTB等关键基因，涉及脂质代谢和动脉粥样硬化通路，分子对接验证了wogonin与ACTB的高亲和力（?9.7 kcal/mol）。

　　
本研究以中药复方Baihe Gujin Pill（BGP）为对象，通过整合机器学习、网络药理学和分子对接技术，系统揭示了其治疗肺癌的经络理论相关作用机制。研究构建了“经络-成分-靶点-通路”多维度网络模型，创新性地将传统中医经络理论与现代计算生物学结合，为中药复方机制研究提供了新范式。

在方法学层面，研究团队开发了基于深度学习的GRMC（Generalized Meridian Classification Model）系统，突破传统分类模型的局限。该模型通过整合分子图结构、多种分子指纹（如RDKit、MACCS等）及37项ADME特性（包括亲脂性、水溶度、药物相似性等），实现了对12条经络的精准分类。实验数据显示，GRMC模型在测试集上的AUC-ROC值达到0.861，较现有模型提升4.76%，尤其在肺、肝、心经分类中表现优异，验证了多维度特征融合的优越性。

核心研究发现显示，BGP中共包含109个活性成分，其中91个成分具有肺经趋向性。值得注意的是，这些活性成分呈现多靶点、多经络协同作用特征：肺经相关成分（如wogonin）主要作用于TP53、ACTB等关键靶点，涉及细胞凋亡调控（如BCL2）、炎症反应抑制（如IL6）等核心通路；肝经成分（如isoimperatorin）通过激活STAT3信号通路影响肿瘤微环境；心经成分（如adenine）则通过调节CYP450酶系实现代谢调控。这种多靶点协同作用模式与中医"君臣佐使"配伍理论高度契合。

网络药理学分析揭示了BGP的三大核心作用机制：
1. **脂质代谢调控**：研究发现BGP成分与动脉粥样硬化通路（hsa05417）存在显著关联。活性成分通过调节共识logP值（平均差异达0.04）、摩尔折射率（MR值差异显著）等物理化学特性，影响药物在肺泡上皮细胞（P-AECs）的靶向富集。分子对接实验显示，wogonin与ACTB的相互作用能达-9.7 kcal/mol，其氢键结合模式（图9B）与已发表的P53调控蛋白复合物结构高度相似。

2. **细胞凋亡双路径**：通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现，TP53高表达患者5年生存率提升23.6%（P<0.001），而BCL2低表达则使生存期延长18.9个月。分子机制显示，BGP通过双重途径诱导凋亡：一方面激活caspase3/caspase8级联反应，另一方面抑制MMP9等金属蛋白酶活性，这种双重调控机制在A549细胞实验中表现出协同效应。

3. **跨经络协同效应**：研究首次量化揭示了中药复方多经络协同作用规律。BGP成分在肺-肝-心经三向调控中表现出显著协同性：肺经成分负责损伤修复（如EGFR信号抑制），肝经成分调控免疫微环境（如STAT3磷酸化抑制），心经成分则通过CYP450酶系调节代谢（图11）。这种三维调控网络使药物在肺癌治疗中同时实现病灶修复（肺经）、免疫调节（肝经）和代谢干预（心经）。

创新性体现在三个维度：
1. **技术整合**：首次将分子图神经网络（MGN）与ADME特性融合，构建了包含拓扑结构、分子指纹（ECFP4等）和药代动力学特征的复合输入模型，解决了传统QSAR模型在中医药多靶点预测中的局限性。
2. **机制解析**：通过PPI网络分析发现，BGP作用靶点形成以TP53为核心（节点度19）、ACTB为枢纽（节点度12）的调控网络，该网络包含12条关键信号通路，其中JUN/STAT3轴和PI3K/AKT/mTOR轴的交叉调控是抗肺癌的核心机制。
3. **临床转化**：提出"靶向经络"药物筛选策略，发现wogonin、carthamidin等核心成分在肺泡上皮细胞中的富集度较正常组织高3.2倍（P<0.01），且通过调节CDH1、PPARG等关键基因表达，实现肿瘤细胞代谢重编程。

研究同时揭示了中医药理论的现代科学内涵：
1. **经络特异性**：肺经成分（如licorice苷）在呼吸系统富集度达0.87，较其他系统高2-3倍，验证了"经络引导"假说。
2. **多成分协同**：通过 Wayne图分析显示，包含肺、肝、心三经成分的配方组合（如wogonin+adenine）对EGFR突变型肺癌的抑制率（IC50）比单一成分降低58%，体现中医药"和而不同"的协同优势。
3. **毒理平衡**：ADME分析发现，BGP组方中亲脂性（logP 2.1-3.4）与亲水性（logS 1.2-2.0）成分比例达1:1.7，这种平衡特性使其在体外细胞实验中表现出优于单靶点药物的细胞毒性选择性（毒性指数CTI=0.83）。

研究局限性及未来方向：
1. **数据完备性**：现有ADME数据库对紫菀等6味BGP原药材的代谢特性覆盖不足，建议补充基于LC-MS/MS的肠道菌群代谢分析。
2. **实验验证**：需开展动物实验验证分子机制，特别是针对KSHV感染相关通路（如HSP90AA1）的靶向治疗效果。
3. **模型优化**：当前GRMC模型对肝经分类的AUC-ROC为0.759，需进一步整合肝经特有成分（如adipoylation修饰特征）进行优化。

该研究为中医药现代化提供了重要范式：通过构建"分子指纹-靶点网络-临床疗效"的三级验证体系，不仅解释了BGP治疗肺癌的协同机制，更为《伤寒论》等古籍中"经方配伍"的现代解析开辟了道路。特别在肿瘤微环境调控方面，发现BGP能同时调节T细胞浸润（通过TNF信号）和肿瘤细胞代谢（通过PPARG调控），这种"双调控"模式为克服耐药性提供了新思路。